4-clorobenzotriclorură MAK Valoarea documentației în limba germană, 1994 - Lucrări de referință majore -

4-clorobenzotriclorură [Documentarea valorii MAK în limba germană, 1994]

Abstract

Publicat în serie Substanțe periculoase, A 20-a livrare, ediția 1994

4-clorobenzotriclorură

Articolul conține următoarele capitole:

  • Modul general de acțiune
  • Mecanism de acțiune
  • Toxicocinetica
  • Experiențe la oameni
  • Experimente pe animale și studii in vitro
    • toxicitate acuta
    • Toxicitate subacută, subcronică și cronică
      • Aportul prin inhalare
      • Aport oral
    • Efecte asupra pielii și mucoaselor
    • Efect alergenic
    • Toxicitate reproductiva
    • Genotoxicitate
    • Cancerogenitate
  • evaluare

vedea. Secțiunea III A2 din MAK și BAT Lista valorilor

4-clor-1-triclorometilbenzen α, α, α, 4-tetraclorotoluen α, α, α, p-tetraclorotoluen α, α, α-triclor-4-clorotoluen

1 ml/m 3 (ppm) = 9,539 mg/m 3

1 mg/m 3 = 0,105 ml/m 3 (ppm)

1 Efecte toxice și mod de acțiune

4-clorbenzotriclorura este utilizată ca intermediar în fabricarea pigmenților și pesticidelor. Deoarece este tratat exclusiv în sisteme închise, există o lipsă de experiență umană. Substanța se hidrolizează rapid în mediu apos pentru a forma acidul 4-clorobenzoic. 4-clorbenzotriclorura se absoarbe rapid după administrare orală, cutanată și inhalativă. După administrarea orală, șobolanii femele sunt excretați în decurs de 4-6 zile, în principal prin rinichi sub formă de acid 4-clorhipuric. 4-clorbenzotriclorura prezintă toxicitate acută moderată pe cale orală și cutanată. Informațiile privind toxicitatea acută prin inhalare sunt contradictorii și nu pot fi evaluate. În cazul simptomelor acute de otrăvire, efectele nervoase centrale sunt în prim plan, pe lângă iritarea pielii și a ochilor.

Administrarea orală repetată cu tubul gastric duce la efecte nervoase centrale, modificări ale parametrilor hematologici și leziuni ale organelor de reproducere masculine la șobolani. În plus, chiar și concentrații foarte mici de vapori de 4-clorbenzotriclorură în testul de inhalare subacută provoacă iritarea căilor respiratorii. În studiile pe termen lung efectuate pe șoareci, 4-clorbenzotriclorura conduce la formarea de tumori, în special în tractul digestiv, plămâni și piele, atât după aplicarea orală, cât și pe cea cutanată. Investigațiile asupra altor specii de animale nu sunt disponibile.

Substanța prezintă un potențial mutagen în testul de mutagenitate Salmonella și în testul HPRT pe celulele V79 ale hamsterului chinezesc.

Atunci când șobolanii gravide sunt expuși la vapori de 4-clorbenzotriclorură, nu apar malformații. În cazul dozelor toxice pentru mamă, există indicații ale fetotoxicității de grad scăzut.

2 Mecanism de acțiune

Nu există informații.

3 toxicocinetică

La 4-6 zile după administrarea orală de 4-clor-14 C-benzotriclorură (marcată în inel; 1,5 și 102 mg/kg greutate corporală, dizolvată în ulei de porumb) la șobolani Sprague-Dawley femele, 87% și, respectiv, 77%, au fost cu Urina și 9 și 14% excretate cu fecale. Principalul produs de excreție în urină a fost acidul 4-clorhipuric (78 și 68%), împreună cu cantități mici de acid 4-clorobenzoic și urme de 4-clorobenzotriclorură, în timp ce nu s-a găsit acid 4-clorobenzoic glucuronizat. Analiza fecalelor, pe de altă parte, a arătat acid 4-clorobenzoic liber, precum și α, α ', 4,4'-tetraclorostilben și urme de acid 4-clorhipuric ca principal produs de excreție. Nu a fost detectată activitate de 14 C în aerul expirat. Radioactivitatea reziduală din organe sugerează o distribuție în mare măsură uniformă în organism, cu o radioactivitate ușor crescută în tractul gastro-intestinal și ficat (Quistad și colab. 1985). După administrarea orală subacută la șobolani, a fost raportată o acumulare a substanței (fără alte detalii; Khalepo și colab. 1984).

4 experiențe umane

Nu există rapoarte de experiență cu manipularea 4-clorobenzotriclorurii.

5 Experimente pe animale și studii in vitro

5.1 Toxicitate acută

Valorile LD50 și LC50 raportate în literatură sunt compilate în Tabelul 1.

24 h, ocluziv, polietilen glicol

Inhalarea acută a concentrațiilor de 4-clorobenzotricloruri în intervalul LC50 a dus la sedare la șobolani și șoareci, urmată de o perioadă scurtă de excitație pronunțată cu contracții spastice. Modificări pulmonare sub formă de bronșită purulentă-distructivă și bronhopneumonie, precum și distrofie hepatică și ușoară densificare a nucleului celular în zona neuronilor individuali au fost găsite în timpul disecției animalelor moarte (Khalepo și colab. 1984). În schimb, șobolanii au tolerat expunerea întregului corp timp de 7 ore la o atmosferă saturată cu vapori de 4-clorbenzotriclorură la 20 ° C fără simptome și fără deteriorări (Bayer 1980c).

Simptomele tipice ale otrăvirii după administrarea orală acută (Bayer 1980d; Hoechst 1984; Khalepo și colab. 1984) sau dermică (Hoechst 1988a) de doze mari au fost diureza crescută, sedarea, poziția predispusă, ochii sângeroși, deteriorarea stării generale, pierderea în greutate, pleoapele lărgite, exoftalmia, midriaza., respirație intermitentă și postură sau locomoție afectată. În afară de iluminarea ficatului și a splinei, autopsia nu a produs rezultate macroscopice anormale.

5.2 Toxicitate subacută, subcronică și cronică

5.2.1 Inhalare

Într-un studiu subacut de inhalare pe șobolani pe o perioadă de 30 de zile, 6 ore pe zi, 5 zile pe săptămână, s-au constatat efecte iritante clare în căile respiratorii la cea mai mică concentrație de 3,98 mg/m 3. La concentrații mai mari, au apărut modificări ale parametrilor hematologici și clinico-chimici, ale efectelor nervoase centrale și, la cea mai mare concentrație de 94,5 mg/m 3, au apărut leziuni ale organelor de reproducere masculine (atrofie testiculară) (Tabelul 2). Nu există rezultate NOEL din acest studiu (Occidental Chemical Corporation 1984).

Numărul de specii (tulpină)/grupul de expunere

Concentrație (mg/m 3); Durată

3,98; 18,9; 94,5; 6 ore/zi, 5 zile/săptămână, 30 zile

de la 3,98: ♂/♀: atrofie a epiteliului olfactiv, ulcerație, metaplazie scuamoasă și hiperplazie a epiteliului căilor respiratorii de la 18,9: ♂: conținut de hemoglobină, număr de eritrocite și MCHC ↑, conținut de albumină și activitate ALT ↓; ♀: număr de eritrocite ↓ 94,5: ♂/♀: pleoape închise, postură anormală, dificultăți de respirație, mortalitate ↑ (3/20), întârziere a greutății corporale, consum de alimente și apă ↓, țesut adipos mic, greutate timus și splină ↓ greutăți hepatice relative ↑, Numărul total de celule albe din sânge, numărul de celule nucleate din măduva osoasă, conținutul de celule din splină și grosimea endometrului 1; ♂: PCV ↑, MCV, activitate AST, conținut de creatinină și calciu în ser și volum de urină loss căderea părului, blană neîngrijită, atrofie testiculară; ♀: conținut de fosfor seric, proporție de bazofile în măduva osoasă ↑, conținut de colesterol seric, greutate uterină ↓, ulcerație și formarea crustei pe piele, blană decolorată

Occidental Chemical Corporation 1984

de la 0,1: ușoară întârziere a greutății corporale, modificări minore temporare ale parametrilor hematologici, ușor emfizem, semne de bronșită catarală de la 1,72: modificări funcționale ale sistemului nervos și, pentru o perioadă scurtă de timp, la nivelul ficatului, rinichilor și sângelui, frecvența respiratorie și ventilația mică ↓, ușoare modificări morfologice la plămâni (hiperplazie a sistemului limfatic în lumenul bronhiilor și vaselor, hipertrofie epitelială bronșică, bronșiole mărite, emfizem focal), toate efectele reversibile 9,67: leziuni ale plămânilor (bronșită purulentă-distructivă, pneumonie focală, sângerare alveolară), Ficatul (anizocariocitoza hepatocitelor, infiltrarea leucocitelor) și creierul (vacuolizare, sateliți și densitatea nucleului celular în neuroni individuali); Expunerea sa încheiat prematur datorită mortalității ridicate

0,1: nu există daune pronunțate 1,72: ușoară întârziere a greutății corporale, proteinurie, conținut de hemoglobină și număr de eritrocite temporar ↓

  • A MCV: volumul corpuscular mediu, MCHC: concentrația medie a hemoglobinei corpusculare, PCV: volumul celulelor ambalate, ALT: alanină aminotransferază, AST: aspartat aminotransferază

- În ceea ce privește toxicitatea 4-clorobenzotriclorurii după expunere repetată, există încă un studiu de inhalare incomplet documentat pe șobolani și cobai. Deoarece în mod evident nu au fost incluse grupuri de control, relevanța efectelor descrise este discutabilă. În conformitate cu aceasta, expunerea șobolanilor la concentrații de 4-clorobenzotriclorură de 0,1 mg/m 3 timp de 4 luni (fără informații precise privind condițiile de expunere) a dus la simptome toxice minime și ușoară iritație la plămâni. Aceste efecte și simptomele mai pronunțate la animalele din grupul de 1,72 mg/m 3 s-au dovedit a fi complet reversibile în faza de recuperare (durata necunoscută). Nu au existat decese în niciunul dintre aceste grupuri. În schimb, la o concentrație de 9,67 mg/m 3, mortalitatea a fost mult crescută și s-au constatat leziuni la plămâni, ficat și creier.

În schimb, expunerea cobailor la 1,72 mg/m 3 timp de patru luni a cauzat doar o ușoară scădere a greutății, proteinurie și o scădere temporară a conținutului de hemoglobină și a numărului de leucocite (Tabelul 2). După expunerea la 0,1 mg/m 3, nu au apărut efecte dăunătoare pronunțate (Khalepo și colab. 1984).

5.2.2 Aport oral

Administrarea de 14 zile de 4-clorobenzotriclorură prin tub gastric (maxim 300 mg/kg greutate corporală și zi, dizolvată în ulei de porumb) a dus la efecte nervoase centrale, dificultăți de respirație, starea generală deteriorată și, la doze mari, la decese la șobolani (Tabelul 3). NOEL în acest studiu este de 1,25 mg/kg greutate corporală și zi; 12,5 mg/kg greutate corporală și zi au dus la modificări minime ale comportamentului, cum ar fi blana neîngrijită (Occidental Chemical Corporation 1989 a).

Numărul de specii (tulpină)/grupul de expunere

Doză (mg/kg greutate corporală și zi); Durată

1,25; 12,5; 25; 75; 150; 300; 7 zile/săptămână, 14 zile

1.25: NOEL de la 12.5: blană neîngrijită de la 25: consum de alimente ↓, întârziere a greutății corporale, scădere în greutate, tulburări digestive, stare generală slabă, deshidratare, dificultăți de respirație, ataxie, tremor 150: mortalitate 2/12 300: mortalitate 12/12

Occidental Chemical Corporation 1989 a

de la 12.5: ♂/♀: ușoară întârziere a greutății corporale; ♂: salivație, blană neîngrijită, număr de leucocite și limfocite ↓, testicule mai mici, atrofie a canalelor spermatice, aspermatogeneză 25: ♂: număr de eritrocite și hematocrit ↓; ♀: Salivație, blana neîngrijită, număr de leucocite și limfocite ↓, focare izolate de modificări celulare la nivelul ficatului

&&&& Occidental Chemical Corporation 1989 b

Cadoul de 90 de zile de la 0; 1,25; 12,5 sau 25 mg de 4-clorobenzotriclorură (dizolvată în ulei de porumb) cu tubul gastric la șobolani nu au dus la decese. La dozele mari, au existat modificări ale parametrilor hematologici, leziuni ale organelor reproductive masculine (vezi 5.5) și leziuni hepatice ușoare la animalele femele (Tabelul 3). NOEL a fost din nou doza de 1,25 mg/kg greutate corporală și zi (Occidental Chemical Corporation 1989 b).

5.3 Efecte asupra pielii și mucoaselor

La șobolanii masculi și femele la care 1250, 1800 (numai femele) și 2000 mg 4-clorobenzotriclorură/kg greutate corporală, dizolvate în polietilen glicol (1: 1), au fost aplicate ocluziv pe pielea rasă timp de 24 de ore, zonele cutanate tratate au arătat Din a doua zi a experimentului până la sfârșitul perioadei de observație de 14 zile, înroșire severă, răni deschise, incrustații, formarea crustei și descuamarea solzilor (Hoechst 1988a). Într-un test de iritație a pielii efectuat pe iepuri cu 500 µl 4 - clorobenzotriclorură (timp de expunere 24 de ore, ocluziv), pielea a devenit albă în decurs de 24 de ore cu formarea unei cruste superficiale, albicioase, peste zona aplicată și formarea de mediu spre puternic Edemul poate fi detectat. În următoarele 8 zile pielea s-a uscat și s-a dezvoltat o ușoară decolorare maro (Bayer 1980a).

La ochii iepurilor, instilarea a 100 µl 4-clorobenzotriclorură în 24 de ore a condus la o ușoară înnorare a corneei cu un iris clar vizibil, la o înroșire ușor crescută a conjunctivei cu formarea unei ușoare umflături a conjunctivei și la o rupere ușoară. După 8 zile, 4/6 animale aveau încă edem conjunctival semnificativ (Bayer 1980b).

Un ușor efect iritant asupra conjunctivei ochiului de iepure este, de asemenea, raportat într-un alt studiu (fără alte detalii; Khalepo și colab., 1984).

5.4 Efecte alergenice

După 10 aplicații epicutane (specii și număr de animale nespecificate) a unei soluții de inducție 1% 4 - clorobenzotriclorură, a fost efectuată o provocare dermică cu aceeași concentrație. Deoarece 60% dintre animalele tratate în acest mod au prezentat o reacție de severitate moderată, autorii au evaluat 4-clorbenzotriclorura drept sensibil sensibil la piele (Khalepo și colab. 1984). Cu toate acestea, din cauza documentației inadecvate a rezultatelor și a lipsei datelor de control, acest studiu nu este adecvat pentru evaluarea potențialului sensibilizant al 4-clorobenzotriclorurii.

5.5 Toxicitate asupra funcției de reproducere

Studiile privind toxicitatea subacută/subcronică prezentate în detaliu în 5.2 oferă indicații ale unei posibile afectări a fertilității șobolanilor masculi de 4 - clorobenzotriclorură. După 90 de zile de administrare a dozelor de 4-clorobenzotriclorură de> 12,5 mg/kg greutate corporală și zi, s-au găsit testicule mai mici, atrofia vaselor deferente și aspermatogeneza (Tabelul 3) (Occidental Chemical Corporation 1989 b). Expunerea (6 ore/zi, 5 zile/săptămână, 30 de zile) la o concentrație de vapori de 4-clorobenzotriclorură de 94,5 mg/m 3 (= aprox. 34 mg/kg greutate corporală și zi; Tabelul 2) a dus, de asemenea, la atrofie testiculară (Occidental Chemical Corporation 1984).

25 de șobolani Sprague-Dawley au fost fiecare de la 6 la 19 În ziua gestației, expus zilnic la concentrații de vapori de 4-clorobenzotriclorură de 0, 4, 10 și 25 mg/m 3 timp de 6 ore. În a 20-a zi de gestație, animalele au fost sacrificate și examinate. În timp ce animalele din grupurile de 4 și 10 mg/m 3 au tolerat tratamentul fără simptome, consumul de alimente și creșterea în greutate corporală au fost reduse la animalele din grupul de 25 mg/m 3. Nu au existat decese. Numai în grupul de 25 mg/m 3 s-a scăzut greutatea medie a fătului și s-au observat mai multe coaste cervicale și stern incomplet osificat. Nu au apărut malformații scheletice sau viscerale. Acest studiu are ca rezultat un NOEL de 10 mg/m 3 pentru baraje și descendenți (= aproximativ 3,6 mg/kg greutate corporală și zi). La 25 mg/m 3 (= aproximativ 9 mg/kg greutate corporală și zi) a existat o ușoară toxicitate materială și fetală (Occidental Chemical Corporation 1985).

5.6 Genotoxicitate

În testul de mutagenitate Salmonella, atât cu cât și fără adăugarea de amestec S9 până la 500 µg/placă, a existat un efect clar mutagen asupra tulpinii TA98, un efect mai mic asupra tulpinilor TA100 și TA1537, în timp ce asupra TA1535 și TA1538 atât cu cât și cu nu s-au putut determina efecte fără activarea metabolică. În E. coli WP2uvrA, nu au existat dovezi ale unui efect mutagen cu sau fără activare metabolică (Hoechst 1986). 4-clorobenzotriclorură indusă în testul HPRT pe celule V79 ale hamsterului chinezesc în intervalul de concentrație examinat între 100 și 500 µg/ml mediu de cultură celulară numai în prezența mutațiilor genei mixului S9 (Hoechst 1988b).

4-clorobenzotriclorura duce la CA in vitro în celulele hamsterului chinezesc (fără alte detalii; JETOC 1992).

5.7 Cancerogenitate

La 22 șoareci femele ICR - SCL li s-au aplicat 5 µl 4 - clorobenzotriclorură, dizolvate în benzen, pe pielea rasă peste omoplat în 2 zile/săptămână timp de 30 de săptămâni (nu există informații mai detaliate despre modul în care a fost efectuat experimentul). La 9 luni de la începerea experimentului, animalele au fost sacrificate și examinate histologic. Tumorile au fost găsite la 18/22 de animale (82%), maligne la 16 animale și benigne la 2. Opt animale au fost purtătoare de tumori multiple. Mai exact, s-au găsit 12 carcinoame cu celule scuamoase ale pielii cu metastaze în ganglionii limfatici ai axilei, plămânilor și inghinei, 2 sarcoame cutanate, 2 papiloame cutanate, un sarcom pulmonar, 5 carcinoame în esofag, 2 în forestomach, unul în stomacul glandular și un timom. Un șoarece a fost diagnosticat cu leucemie. Nu au apărut tumori la animalele din grupul de control al vehiculului (benzen) (Hoechst 1977). Tumorile care au apărut în tractul digestiv sugerează că substanța testată și benzenul vehiculului au fost ingerate simultan pe cale orală prin linsul zonelor tratate ale pielii, ceea ce nu poate fi exclus din cauza descrierii inadecvate a experimentului.

Într-un alt studiu, șoarecii femele ICR - SCL au primit 0,05 prin gavaj; 0,13; 0,32; 0,8 sau 2 pl de 4-clorobenzotriclorură per animal, dizolvat în ulei de susan, în 2 zile pe săptămână timp de 17,5 săptămâni. După 53 de săptămâni, mai mult de 50% dintre animalele din grupul de 0,8 μl au murit, iar în grupul cu doza cea mai mare după 20 de săptămâni. La celelalte grupuri de testare, rata mortalității de 50% nu a fost atinsă. Animalele supraviețuitoare au fost sacrificate la 18 luni după începerea experimentului. Atât tumorile benigne cât și cele maligne au fost găsite în toate grupele de doză, numărul tumorilor crescând odată cu creșterea dozei de substanță testată (Tabelul 4). Tumorile din forestomach (carcinoame cu celule scuamoase, carcinoame in situ, papiloame multiple) și din plămâni (adenoame și adenocarcinoame) au apărut în fiecare grup (Fukuda și colab. 1979).