Acizii biliari pot regla imunitatea și inflamația intestinului
Acizii biliari - convertiți de bacteriile intestinale - pot juca, de asemenea, un rol în imunitatea intestinală și pot contracara inflamația intestinală.
Acizii biliari sunt sucurile de dizolvare a grăsimilor eliberate de ficat și vezica biliară. Acestea pot juca, de asemenea, un rol în imunitatea și inflamația intestinului, potrivit a două studii separate de la Harvard Medical School.
Acizii biliari investigați într-un model de șoarece
Rezultatele celor două studii, ambele efectuate la șoareci, arată că acizii biliari - sucurile de dizolvare a grăsimilor secretate de ficat și vezica biliară - promovează diferențierea și activitatea diferitelor tipuri de celule T care sunt implicate în reglarea inflamației și legate de boli inflamatorii ale intestinului.
Ei arată, de asemenea, că microbii intestinali sunt critici pentru conversia acizilor biliari în molecule de semnalizare imună. Constatările dau speranță pentru posibile modalități terapeutice de a modula inflamația intestinală.
Efect imunomodulator al acizilor biliari
Primul studiu arată că acizii biliari își exercită efectele imunomodulatoare prin interacțiunea cu celulele imune din intestin. De îndată ce acizii biliari părăsesc vezica biliară și își îndeplinesc sarcinile de dizolvare a grăsimilor, aceștia intră în tractul digestiv, unde sunt transformați în molecule imunoreglatoare de către bacteriile intestinale.
Acizii biliari modificați activează apoi două clase de celule imune. Celulele T reglatoare (Tregs) și celulele T auxiliare efectoare, în special Th17. Ambii sunt responsabili de modularea răspunsului imun, fie prin reducerea, fie prin promovarea inflamației.
În condiții normale, nivelurile de celule Th17 pro-inflamatorii și celulele Treg antiinflamatoare se egalizează. Acest lucru menține o anumită protecție împotriva agenților patogeni, fără a provoca prea multe inflamații care afectează țesutul. Aceste celule joacă un rol cheie în infecțiile intestinale.
Celulele Th17 se aprind pentru a suprima infecția, în timp ce Tregs tulbură inflamația odată ce amenințarea a dispărut. Activitatea dezinhibată a Th17 poate duce, de asemenea, la inflamații aberante, care promovează boli autoimune și deteriorează intestinul.
Moleculele de acid biliar au exercitat efecte diferite asupra celulelor T.
În experimentele lor, cercetătorii au folosit celule T de șoarece nediferențiate sau naive și le-au expus secvențial la diverși metaboliți ai acidului biliar. Experimentele au arătat că două molecule separate de acid biliar au avut efecte diferite asupra celulelor T - o moleculă a promovat diferențierea Treg în timp ce o altă moleculă a inhibat diferențierea celulelor Th17.
Când cercetătorii au administrat fiecare moleculă șoarecilor, au observat că celulele Th17 și Treg ale animalelor au căzut și au crescut în consecință. În plus, cercetătorii au descoperit că cele două produse secundare ale acidului biliar sunt prezente și în scaunul uman, inclusiv în scaunul persoanelor cu IBD - o descoperire care sugerează că același mecanism ar putea fi implicat și la om.
„Rezultatele noastre identifică un mecanism de reglare important pentru imunitatea intestinală și arată că microbii din intestinele noastre pot modifica acizii biliari și îi pot transforma în regulatori ai inflamației”, a spus Huh, profesor asistent de imunologie la Institutul Blavatnik de la HMS.
Dacă se confirmă în studii ulterioare, rezultatele pot indica dezvoltarea unor terapii cu molecule mici care vizează celulele Treg și Th17 pentru a controla inflamația și a trata bolile autoimune care afectează intestinul.
Bacteriile intestinale și celulele T reglatoare ale intestinului gros
Al doilea studiu s-a concentrat pe un subgrup de celule T antiinflamatoare de reglementare (Tregs) care apar în colon ca urmare a expunerii la microbi intestinali. În schimb, majoritatea celorlalte celule imune provin din glanda timusului.
Nivelurile scăzute de celule T de reglare a colonului (Treg de colon) au fost legate de dezvoltarea bolilor autoimune, cum ar fi IBD și boala Crohn.
Experimentele lui Kasper arată că microbii intestinali și dieta lucrează împreună pentru a modifica acizii biliari, care la rândul lor afectează nivelul de Treg de colon la șoareci. Ele arată, de asemenea, că nivelurile scăzute de celule Treg, induse de deficiența acizilor biliari sau deficiența senzorilor de acid biliar, animalele tind să dezvolte colită inflamatorie - o boală care imită IBD la om.
Pentru a testa ipoteza conform căreia bacteriile intestinale transformă acizii biliari derivați din alimente, produși ca răspuns la alimente, în molecule de semnalizare imună, cercetătorii au redus la tăcere genele de conversie a acidului biliar în diverși microbi intestinali și apoi au pus atât microbii modificați, cât și cei nemodificați în șoarecii special crescuți au introdus viscere fără germeni.
Animalele ale căror intestine au fost colonizate de microbi fără gene care transformă acidul biliar au avut niveluri semnificativ mai mici de celule Treg. Cercetătorii au hrănit apoi animalele fie cu mese bogate în nutrienți, fie cu alimente minime.
Interacțiunea bacteriilor intestinale și a acizilor biliari este crucială
Animalele cu populații microbiene intestinale normale care au primit puțină hrană au avut niveluri mai scăzute de colon și acid biliar decât șoarecii care au mâncat alimente bogate.
Cu toate acestea, animalele intestinale aseptice care au fost hrănite cu o dietă bogată au avut, de asemenea, un nivel scăzut de celule Treg - o constatare care arată că atât microbii intestinali, cât și acizii biliari derivați din alimente sunt necesari pentru a modula nivelul celulelor imune.
Pentru a testa dacă acizii biliari sunt implicați direct în reglarea celulelor imune, cercetătorii au amestecat diferite molecule de acid biliar cu apa potabilă a animalelor care aveau niveluri scăzute de celule Treg și o dietă minimă. Câteva săptămâni mai târziu, aceste animale aveau vârfuri în celulele antiinflamatoare Treg.
Acizii biliari au prezentat un rol crucial în reglarea Treg, în inflamația intestinală și în riscul de colită
Într-o etapă finală, cercetătorii au dat trei grupe de șoareci un compus care provoacă colită. Un grup a primit o dietă minimă, un alt grup a primit mese bogate în nutrienți, iar un al treilea grup a primit o nutriție minimă și a băut apă care a fost suplimentată cu molecule de acid biliar.
Așa cum era de așteptat, doar șoarecii hrăniți cu o dietă minimă lipsită de molecule de acid biliar au dezvoltat colită. Experimentul a confirmat că acizii biliari joacă un rol crucial în reglarea Treg, inflamația intestinală și riscul de colită.
„Rezultatele noastre arată o interacțiune elegantă în trei direcții între microbii intestinali, acizii biliari și sistemul imunitar”, a declarat Kasper, profesor de imunologie la Institutul Blavatnik de la HMS și William Ellery Channing profesor de medicină la HMS și la Brigham and Women’s Hospital. Munca noastra sugereaza ca este plauzibil sa se utilizeze anumite bacterii intestinale pentru a modula riscul de boli.
Hang, S., Paik, D., Yao, L. și colab. Metaboliții acidului biliar controlează diferențierea celulelor TH17 și Treg. Nature 576, 143-148 (2019) doi: 10.1038/s41586-019-1785-z