Anticoagulare orală și farmacogenetică perspective pentru practica clinică - Revue Médicale
rezumat
Variabilitatea interindividuală a sensibilității la anticoagularea orală de către antagoniștii vitaminei K este mare. La inițierea unui tratament, incertitudinea cu privire la doza care trebuie prescrisă implică un control strict al valorilor raportului internațional normalizat (INR) cu o perioadă uneori lungă înainte de atingerea valorilor țintă și cu un risc de hemoragie. Sau eveniment tromboembolic potențial fatal. Variația genetică, prin polimorfisme cu nucleotide unice (SNP), contribuie semnificativ la această variabilitate. Genele implicate până acum sunt cele care codifică citocromul hepatic 2C9 (CYP2C9) și pentru o enzimă cheie din ciclul vitaminei K, epoxid reductaza vitaminei K (VKORC1) și purtătorii anumitor polimorfisme ale acestor gene au nevoie de doze anticoagulante reduse semnificativ. Variația genetică în CYP2C9 și VKORC1 are, prin urmare, un interes potențial în practica clinică, deoarece integrarea sa în algoritmi de predicție ar putea permite realizarea rapidă a anticoagulării eficiente, reducând în același timp riscurile de sângerare.
Introducere
Variabilitatea interindividuală a sensibilității la antagoniștii vitaminei K (AVK, acenocumarol (Sintrom), warfarină (Warfarină) și fenprocumon (Marcoumar)) este excelentă. Astfel, cerințele VKA pot varia cu magnitudinea zece de la pacient la pacient pentru același raport internațional normalizat (INR). 1 La începutul tratamentului, incertitudinea cu privire la doza care trebuie prescrisă implică un control strict al valorilor INR, cu o perioadă uneori lungă înainte de atingerea valorilor țintă și un risc de sângerare sau un eveniment potențial de tromboembolism fatal . 2 Vârsta, suprafața corpului, funcția ficatului, interacțiunile medicamentoase și aportul alimentar de vitamina K explică doar parțial diferențele de sensibilitate la AVK. 3,4 Un alt factor fundamental, dar adesea nerecunoscut, este variația genetică, în principal prin două gene, una care codifică citocromul hepatic 2C9 (CYP 2C9) și cealaltă pentru o subunitate d "o enzimă cheie în ciclul vitaminei K, vitamina K epoxid reductază (VKORC1 ).
Metabolismul și mecanismul de acțiune al avk
După ingestie, AVK-urile sunt absorbite rapid și au o biodisponibilitate ridicată. 1 Acestea sunt apoi metabolizate de sistemul citocromului hepatic, în principal de CYP2C9 și secundar de CYP1A2 (warfarină și acenocumarol), 2C19 (warfarină și acenocumarol) și 3A4 (warfarină și fenprocumon). Excreția apare în primul rând ca metaboliți inactivi în urină și fecale. Timpul de înjumătățire plasmatică prin eliminare variază foarte mult în funcție de substanță: se estimează la 6-7 ore pentru acenocumarol, 35-58 ore pentru warfarină și 110-125 ore pentru fenprocumon.
Efectul anticoagulant al AVK-urilor este obținut prin inhibarea VKORC1. 5,6 Vitamina K, în forma sa redusă și în colaborare cu gamma-glutamilcarboxilaza, permite activarea factorilor de coagulare II, VII, IX și X, precum și a proteinelor C și S. Această reacție este însoțită de „o oxidare a vitaminei K (figura 1). Pentru a putea fi reutilizat și, astfel, continua ciclul de activare a factorilor de coagulare, vitamina K oxidată trebuie convertită înapoi la forma redusă. Acest rol este îndeplinit de VKORC1. Blocarea VKORC1 de către AVK duce, prin urmare, la mai puțină vitamină K în forma sa redusă și la o cantitate redusă de factori activi de coagulare. Studiul familiilor care suferă de două boli genetice rare, deficiența combinată a factorilor dependenți de vitamina K și sindromul de rezistență la cumarine, a făcut posibilă localizarea genei VKORC1 pe cromozomul 16. 7 Ulterior s-a demonstrat că această genă era, de asemenea, implicat, în populația generală, în diferențele de sensibilitate la AVK.