Arginina și răspunsul imun înnăscut - dincolo de producția de oxid nitric
Virginie Mieulet 1 * și Richard F. Lamb 2
1 Institut Curie, Inserm U830, clădirea Trouillet-Rossignol, 26, rue d'Ulm, Paris, Franța
2 R.F. Lamb: Institutul de cancer încrucișat, Departamentul de oncologie, Universitatea din Alberta, 11560 University Avenue T6G 1Z2 Edmonton, Alberta, Canada
Calitatea răspunsului imun înnăscut provocat de agenții patogeni este strâns legată de starea nutrițională a unei persoane. Studiile epidemiologice au arătat o corelație între malnutriție și susceptibilitatea unui individ la infecții [1]. În plus, se pare clar că supraviețuirea animalelor infectate cu microorganisme depinde de starea lor nutrițională [2, 3]. De exemplu, o dietă săracă în proteine la șoarecii cu tuberculoză are ca rezultat un răspuns inflamator inadecvat și le compromite supraviețuirea [3]. Cu toate acestea, mecanismele implicate în această relație cauză-efect între nutriție și infecție nu sunt clare și nu a fost identificat niciun nutrient special cu un rol major.
Detectarea agenților patogeni prin semnalizarea receptorilor Toll-like (TLR) este o componentă majoră a răspunsului imun înnăscut, deoarece induce activarea macrofagelor [4]. Acest lucru se datorează faptului că LPS (lipopolizaharida), o componentă a peretelui celular al bacteriilor Gram-negative, interacționează cu TLR4, ceea ce duce la activarea cascadelor de semnalizare MAPK (proteina kinaza activată cu mitogen), NFκB (factorul nuclear κ), JNK (c-Jun-kinaza N-terminală) și p38MAPK în macrofage. Acest lucru permite exprimarea genelor pro-inflamatorii și secreția de citokine (Figura 1) [5]. Activarea TLR-urilor induce și cea a mTOR (țintă de rapamicină la mamifere), ducând astfel la o creștere a sintezei proteinelor [6, 7]. Se recunoaște de mulți ani că aminoacizii sunt esențiali pentru activarea mTOR, probabil pentru a permite celulei să coordoneze abundența aminoacizilor cu calea de semnalizare care controlează sinteza proteinelor [8]. În celulele inflamatorii, aportul crescut de aminoacizi poate fi esențial pentru funcționarea lor.
Activarea cascadelor de semnalizare, în aval de TLR4, prin lipopolizaharidă (LPS) în macrofage. Activarea Receptor asemănător cu taxa 4 (TLR4) prin LPS în macrofage duce la activarea serinei treonin kinazei IRAK (Kinaza asociată cu receptorul interleukin-1 [IL-1]) în amonte de complexul IKK (kinaza IκB) și de proteina kinaza TAK1 (TGFβ-kinaza activată). IKK fosforilează inhibitorii IκBα și p105, care induce degradarea lor de către proteazom și permite activarea NFκB și, respectiv, a MAP3K TPL-2. Activarea TAK1 duce la activarea căilor JNK și p38MAPK. Activarea acestor cascade de semnalizare induse de activarea TLR4 de către LPS în macrofage permite transcrierea genelor implicate în imunitatea înnăscută precum secreția citokinelor.
Efectele dietei asupra răspunsului imun indus de LPS
Rolul argininei în activarea TPL-2
Arginina controlează MEK/ERK ca răspuns la LPS în macrofage prin TPL-2. În absența stimulilor, stabilitatea TPL-2 este menținută prin interacțiunea sa cu proteinele p105 și ABIN-2. Acest complex ternar inhibă activitatea kinazei TPL-2. Activarea TLR4 de către LPS permite eliberarea TPL-2 din complexul ternar și fosforilarea acestuia în mai multe situri, inclusiv Thr290 în domeniul kinazei și Ser400 în domeniul carboxi-terminal al proteinei, ambele esențiale pentru activitate. . Prezența argininei este necesară pentru activarea TPL-2, deoarece împiedică interacțiunea TPL-2 cu o fosfatază de tip PP2A. În absența argininei, PP2A interacționează puternic cu TPL-2 și defosforilează protein kinaza la siturile Thr290 și Ser400 ducând astfel la o inhibare a activității sale și a fosforilării substratului său MEK. Prin urmare, arginina joacă un rol crucial în răspunsul imun înnăscut deoarece, pe lângă faptul că este precursorul oxidului azotic (NO), un puternic agent antimicrobian, controlează MEK/ERK și producția de TNFα prin intermediul reglarea kinazei TPL-2.
Arginina controlează producția MEK/ERK și TNFa in vivo
Dar rolul argininei în răspunsul imun înnăscut in vivo ? Deși postul la șoareci reflectă efectele lipsei de nutrienți a priori mai severă decât absența orchestrată a aminoacizilor in vitro, numai nivelurile celor trei aminoacizi acid aspartic, alanină și arginină au fost reduse semnificativ la șoarecii de post comparativ cu șoarecii hrăniți. Această variație este corelată cu o scădere a activării MEK/ERK în macrofage ca răspuns la LPS. Și mai surprinzător, numai administrarea orală de arginină la șoareci de post poate restabili activarea MEK/ERK în macrofage și producerea de TNFα [9]. În macrofagele activate, producția de oxid nitric (NO) din arginină prin forma inductibilă a NOS (oxid de azot inductibil sintază), este esențială pentru mecanismele de apărare ale gazdei împotriva multor agenți patogeni [15]. Astfel, pe lângă producția de NO, se relevă un nou aspect critic al rolului argininei în răspunsul imun înnăscut: arginina este necesară pentru activarea MEK/ERK și producerea citokinelor (Figura 2).