Boala ficatului gras și stresul reticulului endoplasmatic - o istorie a fosfolipidelor
Mélissa Flemment 1, 2 * și Fabienne Foufelle 1, 2
1 Inserm, UMR-S 872, centrul de cercetare Cordeliers, Paris, Franța
2 Universitatea Pierre și Marie Curie-Paris 6, UMR-S 872, Paris, Franța
Boala hepatică grasă metabolică, care se caracterizează printr-o acumulare de trigliceride în hepatocite, este una dintre complicațiile majore ale obezității. Considerată multă vreme ca boală hepatică benignă, grea a stârnit un interes crescând în ultimii ani, în principal din două motive. Pe de o parte, este condiția prealabilă pentru progresul către boli hepatice mai severe (steatohepatită, ciroză, hepatocarcinom), pe de altă parte, este puternic asociată cu dezvoltarea rezistenței la insulină caracteristică sindromului metabolic. Captarea acizilor grași liberi circulanți și sinteza de novo a acizilor grași (lipogeneza) sunt cele două căi majore implicate în acumularea trigliceridelor hepatice în timpul steatozei [1].
În ultimii ani, stresul reticulului endoplasmatic (ER) a apărut ca un nou jucător în dezvoltarea bolilor hepatice grase asociate cu obezitatea [2].
Reticul endoplasmatic și răspuns proteic desfășurat
Reticulul endoplasmatic îndeplinește funcții cruciale în menținerea homeostaziei celulare. Este primul compartiment al căii secretoare. Toate membranele sau proteinele secretate sunt direcționate după translația lor în lumenul reticulului endoplasmatic, unde sunt modificate (N-glicozilare, adăugarea de punți disulfurice, oligomerizare etc.) pentru a-și dobândi funcția finală. Reticulul endoplasmatic joacă, de asemenea, un rol major în homeostazia calciului. Concentrația de calciu din reticulul endoplasmatic este de aproximativ o mie de ori mai mare decât în citoplasmă. Intrarea Ca ++ se face prin pompa SERCA (sarco/reticul endoplasmatic calciu ATPaza) care permite transportul activ al Ca ++ din citosol în lumenul reticulului endoplasmatic. În cele din urmă, reticulul endoplasmatic este locul în care sunt sintetizate majoritatea macromoleculelor lipidice (trigliceride, fosfolipide, colesterol).
Orice modificare care duce la o modificare a funcțiilor reticulului endoplasmatic (acumularea de proteine pliate greșit, modificarea echilibrului calciului etc.) se numește „stres” al reticulului endoplasmatic și duce la stabilirea unui răspuns celular numit UPR (răspuns proteic desfășurat) [10]. Rolul UPR este de a restabili homeostazia reticulului endoplasmatic în principal prin două mecanisme: în primul rând prin reducerea sintezei proteinelor, în al doilea rând prin activarea transcrierii proteinelor rezidente ale reticulului endoplasmatic necesare pentru plierea proteinelor.
Stresul reticulului endoplasmatic și steatoza hepatică
Prezența stresului cronic al reticulului endoplasmatic a fost demonstrată la ficatul steatotic la rozătoare și la oameni [3, 4]. Această activare cronică a stresului asupra reticulului endoplasmatic duce la tulburări semnificative în metabolismul lipidelor hepatice. Am arătat că stresul reticulului endoplasmatic activează factorul de transcripție SREBP-1c (proteina de legare a elementului de reglare sterol-1c), un factor major care controlează lipogeneza hepatică (sinteza de novo acizi grași) [5]. De asemenea, provoacă o scădere a sintezei apoB, apolipoproteina majoră a VLDL (lipoproteine cu densitate foarte mică), ducând astfel la o scădere a exportului de acizi grași. Astfel, prezența stresului cronic al reticulului endoplasmatic contribuie la acumularea de acizi grași în ficat prin stimularea căilor sintetice și inhibarea căilor de export. Se poate sublinia că tratamentul șoarecilor obezi cu chaperone moleculare sau chimice care inhibă calea stresului reticulului endoplasmatic are ca rezultat o scădere a steatozei hepatice care este însoțită de o îmbunătățire a sensibilității la insulină [5, 6].
În timp ce consecințele activării stresului reticulului endoplasmatic asupra metabolismului hepatic încep să fie elucidate [7], factorii care duc la apariția stresului cronic în ficat în timpul steatozei metabolice au rămas până în prezent necunoscuți.
Rolul compoziției fosfolipidice a membranelor reticulului endoplasmatic în stresul reticulului endoplasmatic în ficat
Deoarece s-a arătat că o creștere a conținutului de PC în membranele reticulului endoplasmatic inhibă activitatea de transport a calciului prin pompa SERCA [9], autorii au măsurat apoi transportul calciului în membrane. Al reticulului endoplasmatic îmbogățit în PC. Tratamentul microsomilor (fragmente de membrane ale reticulului endoplasmatic) cu PC sau supraexprimarea enzimei responsabile de conversia PE în PC (Pemt) în liniile de hepatom, determină o scădere a transportului de calciu în reticulul endoplasmatic care este consecința unei scăderi a activității pompei SERCA. Autorii au demonstrat apoi că la șoarecii obezi, conținutul crescut de PC în membranele reticulului endoplasmatic este însoțit de o scădere a transportului de calciu către lumenul ER. Astfel, creșterea raportului PC/PE duce la o scădere a activității pompei de calciu SERCA care duce la apariția stresului pe reticulul endoplasmatic.