Boala Wilson, un cameleon clinic la care să ne gândim - Swiss Medical Journal
rezumat
Boala Wilson este o afecțiune moștenită a excreției hepatice a cuprului, ceea ce duce la acumularea sa toxică în ficat, precum și în creier, cornee și alte organe. Se datorează mutațiilor genei ATP7B. Manifestările hepatice sunt foarte variabile și includ hepatită cronică și ciroză, precum și insuficiență hepatică acută. Inelul Kayser-Fleischer este patognomic, dar deseori absent în prezentările hepatice fără afectare neurologică sau psihiatrică evidentă. Diagnosticul se bazează pe scăderea nivelului seric de ceruloplasmină, cupruria crescută și alte investigații. Tratamentul constă din chelatori de cupru. Transplantul hepatic este o abordare terapeutică în prezența insuficienței hepatice acute sau a cirozei avansate.
Introducere
Boala Wilson este o tulburare moștenită, autosomală recesivă a excreției hepatice de cupru, care duce la o acumulare toxică de cupru în ficat, precum și în creier, cornee și alte organe. 1-3 Rezultă din mutații ale genei ATP7B. 4-6
Fiziopatologie
Cuprul este un metal esențial, un cofactor al multor proteine datorită proprietăților sale redox. 7 Între 0,6 și 1,6 mg pe zi, sau 40% din cuprul ingerat, este absorbit în stomac și în intestinul subțire proximal. Metalul este transportat în circulație și legat de albumină sau aminoacizi, inclusiv histidină. Este interiorizat în hepatocite de către transportorul CTR1 (transportorul de cupru 1). În hepatocit, este legat de chaperona citosolică Atox 1, care o transmite proteinei ATP7B, o membrană ATPază care permite transportul acesteia prin membrana rețelei trans-Golgi și astfel în calea secretorie a hepatocitului unde este încorporată în ceruloplasmină. Este important de reținut că ceruloplasmina este o feroxidază implicată în homeostazia fierului și nu are nicio funcție esențială în metabolismul cuprului. Atunci când nivelul de cupru din celulă crește, proteina ATP7B este transferată pe membranele căilor biliare pentru excreția excesului de cupru în bilă, singura cale de eliminare. 8 Odată ajuns în bilă, acesta nu mai este reabsorbit și este excretat în scaun.
Peste 300 de mutații ale genei ATP7B localizate pe cromozomul 13 au fost descrise în asociere cu boala Wilson (www.wilsondisease.med.ualberta.ca). Cea mai frecventă mutație găsită în Europa și America de Nord este o mutație histidină la glutamină la poziția 1069 (H1069Q) din exonul 14. 9 Scăderea excreției biliare a cuprului are ca rezultat acumularea toxică în ficat. Reacțiile secundare de oxidare, inclusiv crearea de radicali liberi, vor duce la activarea căii morții celulare cu eliberarea de cupru în fluxul sanguin. Cuprul va fi apoi distribuit în corp și în special în creier, dar și în alte organe, cum ar fi corneea și rinichii. Pierderea funcției proteinei ATP7B duce, de asemenea, la pierderea încorporării cuprului în ceruloplasmină. Apoi rămâne o apoproteină fără cupru ineficientă din punct de vedere enzimatic. Degradarea sa este astfel rapidă și ratele sale de circulație reduse. Nu se poate face nicio corelație în acest moment între tipul de mutație și expresia clinică.