CADASIL - biologie

CADASIL (C.erebral A.utosomal D.de rău augur A.rteriopatie cu S.ubcortical I.nfarcts și L.eucoencefalopatie, arteriopatie cerebrală autosomală dominantă cu infarcte subcorticale și leucoencefalopatie) este o boală genetică care poate duce la accidente vasculare cerebrale mai familiale la vârsta mijlocie. Spre deosebire de infarctul cerebral clasic, care este adesea cauzat de arterioscleroză sau alte procese stenozante, există o mutație aici NOTCH3-Genă pe brațul scurt al cromozomului 19 care duce la microangiopatia vaselor de sânge care alimentează creierul. Un simptom important important al CADASIL sunt durerile de cap asemănătoare migrenei care sunt declanșate de modificările vasculare caracteristice. În imagistica radiologică se observă o implicare subcorticală detectabilă cu accent frontal. CADASIL este una dintre bolile rare, dar cu aproximativ 5 boli la 100.000 de persoane este cea mai frecventă boală monogenică.

Diagnostic

În ciuda cefaleei (adesea cu simptome neurologice în sensul unei aura), diagnosticul se face de obicei ca urmare a unui accident vascular cerebral. Acest lucru se datorează și faptului că până la 20% din populație are dureri de cap asemănătoare migrenei, în timp ce CADASIL este o boală foarte rară. Din cauza moștenirii autozomale dominante, copiii ar putea fi apoi examinați mai devreme. Dacă există o suspiciune corespunzătoare, defectul genetic poate fi detectat folosind metode genetice moleculare. În cele din urmă, o examinare microscopică electronică a unei biopsii cutanate relevă descoperiri inovatoare asupra celulelor musculare ale pereților vaselor.

Proceduri de imagistică

Imagistica prin rezonanță magnetică a creierului arată îmbunătățiri ale semnalului în substanța albă în imaginile ponderate T2.

patologie

O examinare a țesuturilor relevă o acumulare de substanțe transparente (hialinoză) în pereții arterelor mici, mijlocii, arteriole și capilare. Acest lucru duce la fragmentarea (dezmembrarea) și degenerarea celulelor musculare vasculare netede. O examinare microscopică electronică relevă depozite granulare în vecinătatea celulelor musculare vasculare afectate, care pot fi colorate cu tetroxid de osmiu (material osmiofil). Examenul imunohistochimic relevă componente ale proteinei NOTCH3 din depozitele osmiofile.

Examen genetic

Boala este cauzată de o mutație greșită a NOTCH3-Gene cauzate. Proteina NOTCH3 este un receptor de membrană format din două subunități diferite (= heterodimerice), care este exprimată exclusiv de celulele musculare netede vasculare. NOTCH3 aparține CRESTĂTURĂ-Familia genelor. CRESTĂTURĂ-Codul genelor pentru receptorii de membrană foarte conservați care sunt implicați în controlul destinului celular, în special în dezvoltarea sistemului vaselor de sânge. NOTCH3 este implicat în interacțiunea celulă-celulă, controlul creșterii și diferențierii celulare și moartea celulară programată (apoptoză). La pacienții cu CADASIL, există o adăugare sau o pierdere de cisteină în zona domeniului extracelular al proteinei NOTCH3.

curs

De-a lungul anilor, se repetă mici accidente vasculare cerebrale care afectează substanța albă (paturi de măduvă) ale cerebrului. Acest lucru duce în cele din urmă la demență, adică o scădere a performanței intelectuale. Tabloul clinic amintește de o encefalopatie arteriosclerotică subcorticală (boala Binswanger), dar CADASIL nu are tensiune arterială crescută. În caz contrar, toate simptomele accidentelor vasculare cerebrale minore (așa-numitele sindroame lacunare) sunt întâlnite. Cursul este foarte variabil și există cursuri foarte diferite în cadrul unei familii. În ceea ce privește speranța de viață, cel puțin pentru femei, nu există nicio restricție semnificativă în comparație cu persoanele sănătoase. Unii purtători ai mutației sunt chiar fără simptome până la bătrânețe.

Următoarele, publicate de Verin și colab. Împărțirea postulată în etape (care nu este utilizată în practica clinică) trebuie deci înțeleasă doar ca un posibil curs al bolii:

Stadiul I (20-40 de ani) * episoade frecvente de tip migrenă * Anomalii RMN II. Stadiul (40-60 de ani) * episoade recurente de tip accident vascular cerebral * anomalii psihiatrice * creșterea afectării patului medular și a ganglionilor bazali III. Stadiul (60-80 de ani) * demență * tulburări de mișcare spasticitate, * paralizie pseudobulbară IV. Etapa finală: * stare vegetativă care necesită nutriție artificială (PEG)

Alte manifestări ale organelor

Deoarece arteriolele pot fi afectate în toate organele, există și alte manifestări ale organelor:

Modificări asimptomatice ale retinei se întâlnesc adesea în zona ochilor: îngustarea arterelor și a venelor, reflexe vasculare crescute, curs alungit al arteriolelor.
În zona vaselor cutanate există, de asemenea, modificări care permit un diagnostic prin intermediul unei biopsii cutanate.
Implicarea rinichilor cu insuficiență cronică a funcției renale, proteinurie ușoară și microhematurie este rară. Examenul țesutului relevă modificările vasculare tipice cu depuneri osmiofile granulare la rinichi.

Diagnostic diferentiat

Alte boli ale substanței albe ale creierului (leucoencefalopatii) sunt diagnostice diferențiale importante pentru CADASIL. Acestea includ, de exemplu, boli inflamatorii (de exemplu, scleroză multiplă, vasculită SNC) și metabolice (de exemplu, boala Fabry) la vârsta adultă. Leucodistrofiile comune (de exemplu, leucodistrofia metacromatică) tind să apară în copilărie și, prin urmare, nu reprezintă de obicei un diagnostic diferențial relevant.

Sub numele CAR.ASIL este o leucoencefalopatie moștenită automsomală recesivă cauzată de mutații în HTRA1-Gene (Hara, NEJM, 2009). Această boală apare aproape exclusiv în Asia; există o singură familie documentată în Europa.

terapie

Nu se cunoaște niciun tratament eficient. Pentru a preveni accidentele vasculare cerebrale, pe lângă ASA, este recomandabil să minimizați celălalt profil de risc (de exemplu, tensiunea arterială, glicemia, lipidele din sânge). În cele din urmă, însă, acest lucru nu poate opri boala. Acest lucru pune, de asemenea, în perspectivă necesitatea unui diagnostic precoce. Un testament de viață timpuriu este recomandat în cazul stadiului IV.

Notorietate

CADASIL este în mare parte cunoscut doar de neurologi (și neuroradiologi). În filmul „Marea din mine” avocata Julia suferă de boală. Autorul nu are cunoștință de nicio altă „mențiune publică”. Celebrul compozitor Felix Mendelssohn Bartholdy și sora lui au fost cel mai probabil infectate cu CADASIL și ambii au murit de accident vascular cerebral în același an.