Când tendința la tromboză este congenitală

Folosim cookie-uri pentru a dezvolta continuu DAZ.online și pentru a-l adapta din ce în ce mai bine la nevoile dumneavoastră. DAZ.online este finanțat prin publicitate, iar cookie-urile sunt, de asemenea, setate pentru aceasta. Prin urmare, utilizarea site-ului este posibilă numai cu acordul utilizării cookie-urilor. Detalii despre utilizarea cookie-urilor pot fi găsite în politica noastră de confidențialitate.

Folosim cookie-uri pentru a vă îmbunătăți experiența și a furniza conținut personalizat. Suntem finanțați și prin publicitate care are nevoie de cookie-uri. Prin urmare, pentru a utiliza DAZ.online trebuie să fiți de acord cu utilizarea cookie-urilor.

"Milă! Dar DAZ.online nu poate face fără cookie-uri în totalitate, inclusiv deoarece ne finanțăm din venituri din publicitate. Prin urmare, în prezent nu puteți utiliza DAZ.online fără acest acord.

Ne pare rău, dar nu puteți accesa DAZ.online fără a fi de acord cu utilizarea cookie-urilor.

DAZ.online
DAZ/AZ
DAZ 42/2011
Când tendința la tromboză.

medicament

Incidența flebotrombozei crește semnificativ odată cu vârsta: sub 45 de ani este în jur de 1: 10.000, la vârsta de peste 60 de ani crește la aproximativ 1: 100. Trombofilia ereditară ar trebui luată în considerare în special dacă apare un eveniment tromboembolic. Manifestat înainte de vârsta de 50 de ani dacă evenimentele sunt spontane sau recurente și/sau antecedentele familiale descriu tromboembolismul și, nu în ultimul rând, dacă femeile însărcinate avortează în mod repetat.

Termenul de trombofilie presupune tulburări determinate genetic sau dobândite ale hemostazei care sunt asociate fie cu activitatea plasmatică crescută a procoagulanților, fie cu o afectare funcțională a inhibitorilor coagulării. Aproximativ 60% din tromboembolismul venos apare în asociere cu analiza de laborator

parametri de hipercoagulabilitate detectabili.

Pe de o parte, este important ca medicul să poată evalua în ce situație, cu ce intenție și în ce măsură are sens un screening trombofilic, nu în ultimul rând din punct de vedere al eficienței costurilor. Pe de altă parte, din cauza lipsei de studii de intervenție vizate, nu există un consens clar la nivel mondial cu privire la momentul în care ar trebui efectuat un diagnostic de trombofilie. Ghidurile actuale ale DAG nu recomandă, de asemenea, screeningul trombofiliei în tromboza venoasă profundă acută, cu excepția cazului în care există o suspiciune justificată a unui sindrom antifosfolipidic sau dacă există o acumulare clară în rudele de gradul I. Screening-ul larg la persoanele sănătoase anterior nu este nici măcar recomandat, cu excepția cazului în rudele feminine sănătoase ale pacienților cu tromboembolism venos, pentru a evita riscul de tromboză în timpul contracepției și sarcinii

a evalua. Cu aceste restricții, indicațiile pentru diagnosticul de trombofilie menționate în casetă se pot aplica în cazuri individuale.

Cei mai importanți factori de risc protrombotici congenitali sunt rezistența la proteina C activată (rezistența la APC, cauzată de obicei de mutația factorului V Leiden), mutația punctuală din gena protrombinei la poziția 20210 (G> A) și lipsa Antitrombina, proteina C sau proteina S. Creșterea factorului VIII este, de asemenea, asociată cu un risc crescut de tromboză, dar nu a fost găsit încă un corelat genetic pentru aceasta. Sindromul antifosfolipidic este o trombofilie dobândită.

Diagnosticul trombofiliei - posibile indicații *

Prima manifestare a unei tromboze venoase sau a unei embolii pulmonare înainte de vârsta de 50 de ani.

Tromboembolism venos recurent și tromboflebită.

După vârsta de 50 de ani, în cazuri individuale cu tromboză recurentă sau spontană sau cu dispoziție familială vizibilă.

Tromboza venoasă cerebrală sau apoplexie fără alți factori de risc la tineri.

Tromboza venei mezenterice sau a venei portale fără alți factori de risc.

Tromboza arterială înainte de vârsta de 30 de ani.

Rezistența APC și mutația factorului V Leiden

Până în 1993, cauza ereditară a majorității pacienților care au dezvoltat unul sau mai multe tromboembolii și care au fost suspectați că au tendința familială la tromboză nu a fost stabilită. Cea mai frecventă tulburare de coagulare trombofilă congenitală a fost identificată numai cu descrierea rezistenței APC: 20 până la 50% dintre pacienții cu boli tromboembolice sunt afectați de acest defect. În forma sa heterozigotă mutația este asociată cu 5 până la 10 ori, în forma sa homozigotă cu un risc relativ de 50 până la 100 de ori de tromboză venoasă profundă. Oamenii de origine caucaziană sunt deosebit de afectați; această mutație nu apare la populația neagră sau asiatică. În Germania, prevalența formei heterozigote este de 3,0 până la 8,5%, forma homozigotă este foarte rară. Comparativ cu alte tulburări trombofile, cum ar fi deficiența de proteină C sau proteină S, probabilitatea bolii în cazuri individuale este destul de scăzută.

Cauza rezistenței APC este o mutație punctuală a genei factorului V, denumită mutația factorului V Leiden în funcție de locația primei descrieri - Leiden în Olanda.

Schimbul de guanină cu adenină la poziția nucleotidică 1691 are ca rezultat un schimb de aminoacizi de la arginină la glutamină în poziția 506 a proteinei factor V. Această modificare genetică determină inactivarea factorului mutat V de aproximativ zece ori mai lent de proteina C activată, ceea ce duce la formarea crescută de trombină (fiziologic, formarea trombinei este reglată de proteina C activată împreună cu proteina cofactor S care scindează factorii de coagulare activi V și VIII ) (vezi Fig. 1).

Rezistența APC ca atare este de obicei detectată într-un test specific de coagulare în care raportul este determinat din aPTT cu adăugarea de APC și aPTT fără adăugarea de APC. Defectul genetic al mutației factorului V Leiden poate fi demonstrat prin metode de analiză genetică.

Mutația protrombinei (G20210A)

Din 1996, polimorfismul protrombinei G20210A este cunoscut ca a doua trombofilie ereditară cea mai frecventă în populația caucaziană, reprezentând șapte procente.

Prin schimbul de guanină contra adeninei în poziția 20210 la capătul 3 'al genei factorului II, există fenotipic o concentrație crescută de protrombină (factor II) în plasmă (vezi Fig. 1).

Mutația protrombinei G20210A poate fi detectată la aproximativ două procente din populația normală și la aproximativ opt procente dintre pacienții cu tromboembolism venos și, în forma sa heterozigotă, este considerată a fi un risc scăzut de tromboză. Purtătorii homozigoti sunt foarte rare, dar prezintă un risc de 50 până la 100 de ori mai mare. Nu este neobișnuit ca polimorfismul protrombinei să coincidă cu mutația factorului V; în consecință, detectarea prin inginerie genetică a mutației protrombinei poate fi efectuată fie izolat, fie în combinație cu mutația factorului V. Determinarea prealabilă a nivelului de protrombină nu este un criteriu adecvat pentru decizia privind diagnosticarea genetică moleculară, deoarece nivelurile de protrombină ale pacienților heterozigoți diferă prea puțin de cele ale persoanelor neafectate.

Necroza cumarină peșteră

În necroza cumarină, la câteva zile după debutul marcoumarizării, apare coagulabilitatea excesivă cu închiderea trombotică a vaselor mici ale pielii. După câteva zile, se dezvoltă acolo vezicule sângeroase sau o culoare tot mai neagră; stadiul final este de obicei necroza zonei afectate a pielii. În general, acest efect secundar este foarte rar, dar datorită scăderii inițiale mai rapide a proteinei C în raport cu ceilalți factori dependenți de vitamina K, apare probabil mai frecvent la pacienții cu deficit de proteină C.

Deficitul de proteine S și C.

Inhibitorii de proteine S și C sunt componente dependente de vitamina K ale așa-numitei căi de proteine C (vezi Fig. 1). Așa cum s-a arătat deja pentru rezistența la APC, proteina S acționează ca un cofactor al proteinei C activate în proteoliza factorilor activi V și VIII. În plus, proteina S inhibă direct factorii activi V, VIII și X în mod independent, adică independent de proteina C, numai proteina S nelegată fiind funcțional eficientă.

Forma ereditară a deficitului de proteină C este cunoscută din 1981, forma ereditară a deficitului de proteină S din 1987. Probabilitatea de a suferi o flebotromboză în comparație cu persoanele neafectate este mai mare pentru ambele tulburări decât pentru APC- Rezistență (de 2,2 ori mai mare): cu un deficit de proteină S de 8,5 ori și cu un deficit de proteină C de 7,3 ori. Apariția tromboembolismului la vârsta adultă timpurie este vizibilă clinic.

Cu toate acestea, o deficiență congenitală a proteinelor C sau S este rareori cauza tulburărilor trombofile. O deficiență tranzitorie sau dobândită este mai frecventă, fie ca rezultat al altor boli de bază, fie ca urmare a terapiei medicamentoase (vezi Tabelul 1). Trebuie menționat, totuși, că cauze precum coagulopatia consumului sau tulburările de sinteză hepatică pot duce, de asemenea, la lipsa factorilor de coagulare procoagulatori și, astfel, la o tendință de sângerare.

Tab. 1: Cauze tipice ale lipsei dobândite de inhibitori ai coagulării sângelui

Atât în deficiențele proteinei S, cât și ale proteinei C, subtipurile pot fi distinse pe baza raportului dintre activitatea normală sau redusă la concentrația normală sau redusă. După ce cauzele dobândite menționate în tabelul 1 au fost excluse, deficiența este de obicei detectată prin măsurarea activității proteinei S sau proteinei C sau cu ajutorul testelor imunologice care sunt mai puțin susceptibile la interferențe. Datorită perioadei de înjumătățire lungă a Marcumar, ambii inhibitori trebuie testați numai după încheierea anticoagulării orale, cu cel puțin patru săptămâni în urmă.

Deficitul de antitrombină

Deficitul ereditar de antitrombină a fost asociat pentru prima dată cu tromboza venoasă familială în 1965. Antitrombina reacționează cu serina proteaza trombina și factorul X (vezi Fig. 1), dar și cu factorul IXa și VIIa. Inhibarea are loc prin legarea ireversibilă la serina protează respectivă, a cărei cinetică este accelerată de aproximativ 1000 de ori prin prezența heparinei (fiziologic, antitrombina este activată de heparan sulfat endotelial).

Forma homozigotă a deficitului de antitrombină este foarte rară și se termină de obicei printr-o tromboză neonatală letală. Forma heterozigotă este, de asemenea, rară, cu aproximativ un procent în colectivul de tromboză, dar este asociată cu un risc de până la 50 de ori de tromboză. Tromboza venoasă apare deja la începutul adolescenței și la maturitate și la jumătate dintre cei afectați înainte de vârsta de 25 de ani. Se pot distinge două tipuri:

Deficiența de tip I: reducerea concentrației de antitrombină cu aproximativ 50%, combinată cu o reducere corespunzătoare a activității.

Deficiență de tip II: concentrație normală de antitrombină, activitate restricționată de modificări ale configurației moleculei de antitrombină. Aici se pot diferenția trei subtipuri, dintre care tipul IIb are o anumită relevanță clinică, deoarece atât trombozele venoase cât și cele arteriale par să apară aici.

Și aici, cauzele dobândite ar trebui excluse înainte de metodele funcționale și de detectare imunologică. Determinarea antitrombinei are sens chiar dacă terapia cu heparină nu este suficient de eficientă, deoarece unii pacienți cu deficit de antitrombină răspund cu greu clinic la heparină. Această rezistență la heparină este prezentată atât cu heparină cu greutate moleculară mică, cât și cu una nefracționată, deoarece eficacitatea deplină a ambelor tipuri de heparină depinde de niveluri suficient de ridicate de antitrombină. Dacă există o indicație corespunzătoare (fără extensie aPTT, deteriorare clinică, eveniment cum ar fi embolie pulmonară) antitrombina trebuie înlocuită.

Creșterea factorului VIII

O asociere între tromboza venoasă și un nivel crescut al factorului VIII ar putea fi demonstrată în mai multe studii. De câțiva ani, a fost suspectată o cauză ereditară a nivelurilor crescute de factor VIII, deoarece s-a găsit o acumulare familială în familiile în care un membru a suferit atât o tromboză, cât și în care măsurătorile repetate au arătat niveluri crescute de factor VIII. Până în prezent, nu s-a găsit niciun defect cauzal în genele care codifică factorul VIII sau factorul von Willebrand (acesta din urmă este un factor decisiv pentru nivelurile factorului VIII, deoarece factorul VIII servește ca proteină purtătoare și îl protejează de proteoliză).

Deoarece factorul VIII (vezi Fig. 1) și factorul de marcă von Wille sunt proteine de fază acută, concentrații temporar crescute apar în situații precum stres, inflamație, traume, boli maligne și reactive postoperator . Prin urmare, proteina C reactivă trebuie întotdeauna măsurată în paralel cu determinarea factorului VIII. Numai atunci când un nivel crescut de factor VIII poate fi reprodus în mod repetat se poate vorbi despre un risc crescut de tromboză în cazul individual.

Sindromul antifosfolipidic (APS)

Anticorpii antifosfolipidici (APL-Ab) sunt un grup eterogen de autoanticorpi dobândiți care sunt direcționați împotriva complexelor fosfolipid-proteine încărcate negativ. Cele mai importante APL-AK sunt anticoagulanții lupusului (LA), anticorpii anticardiolipină (ACA) și anticorpii ß2-glicoproteină-I (ß2-GPI-AK). Cuvântul partea „lupus” se bazează pe prima descriere a lupusului eritematos sistemic, cuvântul partea „anticoagulant” se bazează pe extinderea testelor de coagulare dependente de fosfolipide, cum ar fi timpul de tromboplastină parțială activată (aPTT). Din punct de vedere clinic, termenul este înșelător, deoarece APS este mai predispus la tromboză.

Există în prezent mai multe ipoteze pentru patomecanisme celulare și moleculare ale hipercoagulabilității în APL-AK. Pentru diagnosticul unui sindrom antifosfolipidic, ar trebui să fie disponibil cel puțin un criteriu clinic, combinat cu detectarea anticorpilor antifosfolipidici în cel puțin două teste la fiecare șase săptămâni (vezi Tabelul 2).

Tab. 2: Criterii de diagnostic ale sindromului antifosfolipidic [conform lui Mi-yakis S. și colab. 2006]. Ar trebui îndeplinite cel puțin un criteriu clinic și unul de laborator. În laborator se efectuează teste imunologice pentru anticorpii cardiolipinici și β2-glicoproteina și cel puțin două teste combinate de coagulare indirectă pentru anticoagulantul lupic.

Anticorpii antifosfolipidici apar la 1 până la 2% din populația normală și la 5 până la 15% dintre pacienții cu tromboembolism venos. Există un risc crescut de 9 ori de tromboză. În plus față de complicațiile sarcinii enumerate în Tabelul 2, APS trebuie întotdeauna luată în considerare în diagnosticul diferențial al pacienților tineri cu tromboze venoase spontane sau insulte apoplectice, precum și în cazul trombozelor spontane recurente, indiferent de vârstă sau de locațiile neobișnuite ale trombozei.

Până în prezent, nu este disponibilă nicio terapie specifică pentru sindromul antifosfolipidic. Ghidurile actuale recomandă anticoagulare cu un antagonist al vitaminei K timp de cel puțin 12 luni (țintă INR de 2,0 până la 3,0) în cazul unui prim eveniment tromboembolic. Riscul de reapariție după încetarea anticoagulării este mare. Dacă apar evenimente tromboembolice recurente, trebuie efectuată o anticoagulare pe termen lung și, dacă este necesar, intensificată (INR țintă> 3.0 sau administrare suplimentară de ASA).

Schambeck CM. Cauze hemostaseologice ereditare ale trombozei venoase. În: Bruhn HD, Hach-Wunderle V, Schambeck CM, Scharf, RE (eds). Hemostaseologie pentru practică. Stuttgart: Schattauer, ediția a II-a 2011

Linnemann B, Lindhoff-Last E. Sindromul antifosfolipidic. În: Bruhn HD, Hach-Wunderle V, Schambeck CM, Scharf, RE (eds). Hemostaseologie pentru practică. Stuttgart: Schattauer, ediția a II-a 2011

Willeke A, Gerdsen F, Bauersachs RM, Lindhoff-Last E. Diagnostic rațional de trombofilie. Dtsch Arztebl 2002; 99: A 2111-2118

Luxemburg B, Krause M, Lindhoff-Last E. Cunoștințe de bază despre laboratorul de coagulare. Dtsch Arztebl 2007; 104 (21): A 1489-1498

Societatea germană de angiologie. Ghidul S2 diagnosticul și tratamentul trombozei venoase și al emboliei pulmonare. Iunie 2010. Registrul AWMF Ghid nr. 065/002.

Hach-Wunderle V, Müller MM, Pabinger J. Diateza trombofilă. DGHO 2005

Clemens Bilharz, specialist în anestezie și medicină de terapie intensivă, Stuttgart