Cercetarea microbiomului poate preveni flora intestinului de la alergii
Leșin, Caspar; Fedoseeva, Maria
Bacteriile intestinale simbiotice influențează echilibrul sistemului imunitar: blochează, de asemenea, indirect celulele imune responsabile de declanșarea alergiilor.
De la mijlocul secolului trecut, prevalența alergiilor în țările occidentale a crescut constant. Aproximativ 30-40% dintre germani suferă astăzi de cel puțin o alergie. O creștere atât de rapidă într-o perioadă atât de scurtă de timp nu poate fi atribuită numai cauzelor genetice. Oamenii de știință încearcă, prin urmare, să identifice schimbările din mediu (urbanizare) și stilul de viață (muncă, agrement, dietă) ca fiind cauza. În plus, standardul de igienă a crescut semnificativ, reducând astfel expunerea la agenți patogeni.
Încă din 1989 Strachan a observat că familiile bogate, cu numai copii, erau mai predispuse la febra fânului. El a suspectat un risc mai mic de infecție și o igienă îmbunătățită ca fiind cauza și a postulat „ipoteza igienei” (1). Interesant este că majoritatea schimbărilor în condițiile de mediu afectează, de asemenea, direct sau indirect microbiomul uman.
Studiile murine au arătat că microbiomul are o influență subestimată anterior asupra dezvoltării sistemului imunitar. În special, flora intestinală cu până la o mie de specii diferite (2) joacă un rol decisiv, deoarece densitatea mare a populației și suprafața mare a membranei mucoase favorizează interacțiunile cu sistemul imunitar. De obicei, în acest proces se stabilește un fel de toleranță dinamică. Cu toate acestea, știința abia începe să înțeleagă cum se acumulează această toleranță și cum poate afecta dezvoltarea sau prevenirea alergiilor.
Colonizarea intestinului începe la naștere, bacteriile vaginale și intestinale servind drept inoculul mamei (3). Mai multe studii arată că copiii născuți prin cezariană prezintă un risc mai mare de a dezvolta alergii (4, 5, 6). O colonizare inițială a nou-născutului după operația cezariană se datorează în principal bacteriilor pielii mamei (3), care poate avea un efect negativ asupra diversității florei intestinale (7).
Influența reală a florei intestinale este foarte dificil de estimat. Cu toate acestea, în studii, o diversitate microbiană crescută în flora intestinală (modelul șoarecelui) și în mediu (copiii de la fermă) s-a corelat cu un risc mai scăzut de boli alergice (8, 9). Studii suplimentare indică faptul că modificările caracteristice pot fi găsite în flora intestinală a copiilor atopici la doar câteva luni după naștere (10, 11).
Primele câteva luni după naștere par a fi o perioadă de timp critică pentru stabilirea florei intestinale și prevenirea bolilor alergice (5, 12, 13). Imunoglobulina A conținută în laptele matern joacă, de asemenea, un rol important aici, deoarece protejează împotriva infecțiilor pe de o parte și favorizează compoziția florei intestinale pe baza modelului matern, pe de altă parte (14, 15).
În această perioadă, tratamentul cu antibiotice poate dezechilibra compoziția bacteriilor și poate avea un efect de durată. Conform studiilor privind cohortele de naștere, copiii tratați cu antibiotice prezintă un risc mai mare de a dezvolta alergii (12, 13).
Acest efect poate fi observat și la modelul șoarecelui: tratamentul cu antibiotice individuale modifică compoziția florei intestinale și crește patologia în boli respiratorii alergice și alergii alimentare (16, 17). În general, șoarecii care sunt păstrați complet sterili prezintă reacții alergice mult mai puternice, cu niveluri mai ridicate de IgE și un număr crescut de granulocite bazofile (8, 18, 19, 20).
În ce măsură rezultatele modelelor de șoareci pot fi transferate direct la oameni este încă neclar, mai ales că flora bacteriană variază foarte mult de la persoană la persoană și cu siguranță nu există o flora intestinală „ideală” sau „sănătoasă”.
Cum apare toleranța?
Pentru o lungă perioadă de timp, paradigma a fost că bacteriile induc un răspuns imun de tip 1 și astfel contracarează un răspuns imun pro-alergic de tip 2. Cu toate acestea, studii recente arată că celulele T reglatoare Foxp3 + (Tregs) pot juca, de asemenea, un rol special în inhibarea răspunsurilor imune de tip 2. Cea mai mare frecvență a Foxp3 + Tregs se găsește în lamina propria a intestinului, ceea ce subliniază rolul important al Tregs în menținerea toleranței la flora noastră intestinală (21, 22).
Foxp3 + Treg apar în timpul dezvoltării celulelor T în timus, dar se pot diferenția și de celulele T-helper naive din țesuturile periferice. Aceste Treg induse periferic din intestin pot recunoaște componentele florei intestinale (23) și sunt probabil responsabile și de toleranța la antigeni străini inofensivi/alergeni potențiali.
Șoarecii cu un defect al diferențierii Treg induse periferic au dezvoltat niveluri de IgE din ce în ce mai ridicate și un număr crescut de celule T de tip 2 helper și patologie corespunzătoare în membranele mucoase odată cu vârsta (24).
Interesant este că o mare parte a acestor Treg induse periferic exprimă, de asemenea, factorul de transcripție proinflamator, receptorul orfan legat de RAR gamma t (RORγt) (25-27). Expresia RORγt în Tregs pare a fi esențială pentru funcția lor, deoarece lipsa expresiei RORγt în Tregs a dus la o patologie crescută în diferite modele de colită murină (26, 27).
În absența RORγt + Tregs, răspunsurile imune de tip 2 nu mai sunt reglementate în mod eficient, ceea ce a dus fie la o patologie crescută la modelul de șoarece de colită ulcerativă, fie la un răspuns imun mai eficient după infecția cu un parazit vierme (25). Aceste constatări sunt potențial importante și pentru reglarea răspunsurilor imune alergice și subliniază o posibilă relație cauzală între flora intestinală, Treg induse periferic și stabilirea toleranței imunologice.
Cum sunt induse Tregs?
Există explicații inițiale pentru acest lucru, dar acestea nu pot fi încă puse în aplicare direct terapeutic. Se știe acum că fermentarea carbohidraților complecși duce la producerea de acizi grași cu lanț scurt (SCFA), care au un efect pozitiv asupra inducerii Tregs (28, 29).
Un studiu la om a constatat că copiii cu boli atopice au niveluri mai scăzute de SCFA în comparație cu copiii sănătoși (10).
În studiile la animale, suplimentarea cu SCFA a avut proprietăți protectoare pe modelele de astm alergic (28, 30). În plus față de inducerea directă a Tregs (31), proprietățile protectoare ale infecțiilor cu paraziți s-ar putea baza cel puțin parțial pe o modulare a florei intestinale de către paraziți către o producție mai mare de SCFA (32).
În plus față de acest principiu mai general, par să existe și unii specialiști în inducerea Tregs sau a celulelor T antiinflamatoare: Colonizarea intestinului cu un consorțiu de clostridii duce la o frecvență mai mare a Tregsului intestinal (22) și în special a RORγt + Tregs în modelul șoarecelui (25). Componentele bacteriene individuale, cum ar fi polizaharida A de la Bacteroides fragilis, pot promova, de asemenea, formarea Tregs (33, 34).
La rândul său, Tregele ajută la promovarea diversității bacteriene și, astfel, la menținerea echilibrului florei intestinale (35). Tregurile promovează formarea, diversificarea și selecția IgA, care este transportată în lumenul intestinal, se leagă de bacteriile de acolo și astfel influențează compoziția microbiomului (35). Conform stării actuale de cunoaștere, acest mecanism este singura posibilitate a sistemului imunitar de a influența compoziția florei intestinale într-o manieră specifică antigenului și ar putea contribui astfel la stabilizarea toleranței imunologice.
- În general, există dovezi din ce în ce mai mari că flora intestinală joacă un rol important în stabilirea toleranței imunologice și, astfel, în prevenirea alergiilor.
- Până în prezent, complexitatea microbiomului nu a fost surprinsă în mod adecvat și poate diferi considerabil între indivizii sănătoși.
- Prin urmare, analiza parametrilor imunologici locali, care sunt influențați direct de bacteriile intestinale, ar putea fi utilizată în viitor ca măsură pentru un microbiom „intact”. ▄
Dr. rer. nat. Caspar a leșinat
Centrul pentru Alergii și Mediu (ZAUM),
Universitatea Tehnică din München și Centrul Helmholtz din München
Conflict de interese: Ambii autori declară că nu există conflicte de interese.