Ciclesonida

Proprietăți farmacocinetice și farmacodinamice *

Hartmut Derendorf, Melanie Hübner, Gainesville (Florida), Bernd Drewelow, Rostock, Uwe Fuhr, Köln, Christoph H. Gleiter, Tübingen, Björn Lemmer, Gerd Mikus, Heidelberg, Ivar Roots, Berlin, Albrecht Ziegler, Kiel și Dieter Ukena, Bremen

Ciclesonida (CIC) este un nou corticosteroid inhalabil (ICS) care este inhalat sub formă de promedicament printr-un aerosol cu doză măsurată și din care 50 până la 60% este depus în plămâni. Acele esteraze îl transformă în des-izobutiril-ciclesonidă activă (des-CIC) (activare „la fața locului”). Lipofilicitatea ridicată și formarea depozitelor în plămâni prelungesc durata acțiunii și permit inhalarea o dată pe zi. Studiile clinice cu pacienți cu astm au demonstrat eficacitatea cu 80 µg de ciclesonidă/zi. Legarea ridicată a proteinelor plasmatice și eliminarea rapidă din organism reduc la minimum efectele sistemice, astfel încât ciclesonida în doze de până la 1.280 µg/zi nu a avut niciun efect asupra nivelului seric și al urinei de cortizol. Ciclesonida este un promedicament inactiv în orofaringe, motiv pentru care candidoza orală, care este tipică pentru SCI, a fost observată în studiile clinice la fel de rar ca în placebo. Ciclesonida (Alvesco®) reprezintă o extensie eficientă, tolerabilă și sigură a opțiunilor de terapie pentru astmul bronșic.
Comparativ cu alte ICS, ciclesonida are un indice terapeutic îmbunătățit. Datorită proprietăților sale, ciclesonida este protagonista unei noi, a treia generații de glucocorticoizi inhalabili.
Terapia medicamentoasă 2007; 25: 89-94.

Fiziopatologic, astmul bronșic se bazează pe inflamația cronică a căilor respiratorii [1]. În consecință, cele mai importante și mai eficiente medicamente în terapia pe termen lung a astmului bronșic sunt glucocorticoizii topici aplicați prin inhalare. Prin interacțiunea lor cu receptorii glucocorticoizi, reduc producția multor mediatori inflamatori, cum ar fi citokine, chemokine, enzime și molecule de adeziune celulară, inhibând în același timp activitatea și efectele altor mediatori [2].

De asemenea, este de necontestat faptul că ICS au limite în ceea ce privește eficacitatea și raportul risc-beneficiu. ICS poate fi diferențiat în așa-numita ICS de primă generație (dipropionat de beclometazonă, BDP) și ICS de a doua generație (budesonidă, fluticazonă, mometazonă). Farmacocinetic, acestea din urmă se caracterizează printr-o biodisponibilitate orală sau gastro-intestinală mai mică comparativ cu BDP.

Datorită farmacologiei sale speciale, ciclesonida este protagonista unei noi, a treia generații de glucocorticoizi inhalabili. Principalele sale proprietăți farmacologice și implicațiile lor clinice sunt prezentate mai jos. Pentru proprietățile clinice ale ciclesonidei, consultați recenzia recent publicată de Kroegel și colab. la care se face referire [3].

ICS și astm bronșic

Investigațiile cu biopsii ale membranei mucoase bronșice și spălături bronhoalveolare au arătat că utilizarea consecventă a ICS reduce infiltratele pulmonare celulare și concentrația proteinelor inflamatorii [4]. Studiile clinice privind terapia ICS au arătat funcția pulmonară îmbunătățită cu mai puține exacerbări și șederi în spital, rezultând o îmbunătățire a calității vieții [5]. Un bun control al astmului bronșic reduce, de asemenea, riscul de deteriorare ireversibilă a căilor respiratorii. Există dovezi că terapia ICS scade mortalitatea prin astm [6].

Efectele farmacologice și fiziologice ale glucocorticoizilor sunt mediate prin același tip de receptor - receptorii glucocorticoizi (GR). Acestea sunt distribuite în întregul organism.

Acest lucru explică faptul că activarea GR poate duce, de asemenea, la efecte nedorite. Terapia pe termen lung cu ICS poate duce, prin urmare, la efecte nedorite locale, cum ar fi candidoză orală, răgușeală și iritație a gâtului, precum și efecte secundare sistemice, cum ar fi întârzierea potențială a creșterii la copii, osteoporoză, suprimarea cortexului suprarenal și modificări ale pielii [7].

Deși ICS își exercită efectele farmacologice prin activarea acelorași receptori, există diferențe în profilul lor de siguranță. Acest lucru se datorează diferitelor proprietăți farmacocinetice. Diferențele de biodisponibilitate, clearance-ul, timpul de înjumătățire și legarea proteinelor plasmatice determină diferențe farmacoterapeutice relevante între diferitele medicamente [8]. Figura 1 descrie schematic distribuția unui ICS. Din punct de vedere farmacocinetic, un SCI ideal ar trebui să aibă un timp de retenție îndelungat în plămâni, biodisponibilitate orală scăzută, clearance sistemic rapid și legare ridicată de proteinele plasmatice.

Chimia ICS

ICS care sunt disponibile în Germania de ceva timp sunt beclometazonă, budesonidă, fluticazonă și mometazonă (Fig. 2).
Budesonida, beclometazona dipropionatul și fluticazona sunt în prezent cele mai frecvent prescrise (Tabelul 1) [9]. Ciclesonida reprezintă un nou ICS pentru terapia cu astm. Diferitele structuri chimice ale ICS sunt în esență responsabile pentru diferențele dintre proprietățile lor fizico-chimice și farmacocinetice. La rândul său, acest lucru are un impact asupra activității și profilului efectelor secundare ale diferitelor medicamente.

Centrul activ al moleculelor ICS, care este responsabil pentru activarea receptorilor glucocorticoizi, constă dintr-o grupare hidroxil liberă în poziția C-21 sau, în cazul fluticazonei, o grupare care conține sulf. În schimb, dipropionatul de beclometazonă (BDP) și ciclesonida conțin esteri C21, care inițial împiedică legarea la GR. Acești esteri C21 sunt precursori inactivi care trebuie mai întâi activați prin hidroliză.

Afinitate de legare a receptorului

Glucocorticoizii cu o afinitate mare pentru GR se crede că sunt mai eficienți din punct de vedere farmacologic, deoarece activează receptorii la concentrații sau doze mai mici. Afinitatea de legare a receptorului unui glucocorticoid este în mod normal măsurată în raport cu afinitatea de legare a dexametazonei, care este definită în mod arbitrar ca 100. Furoatul de mometazonă are cea mai mare afinitate de receptor relativ în rândul ICS, cu o valoare de 2.200. Acesta este urmat de propionat de fluticazonă (1.800), monopropionat de beclometazonă (BMP, 1.345) și budesonidă cu 935 (Fig. 3) [10-17]. Ca precursor inactiv, ciclesonida are o afinitate relativă a receptorului de 12. În schimb, cea a metabolitului principal farmacodinamic activ desisobutiril-ciclesonidă (des-CIC) este de 100 de ori mai mare, cu o afinitate de legare a receptorului relativă de 1.200 [18].

Conceptul de activare „la fața locului”

Cele mai multe ICS sunt administrate ca medicamente active farmacologic cu o grupare hidroxil în poziția C-21. Prezența unei grupări hidroxil sau ester în poziția C-21 determină dacă medicamentul este activ sau un precursor al unui medicament. Gruparea C-21 ester care alcătuiește un promedicament trebuie să fie clivată pentru a forma un compus hidroxi activ C-21, care se poate lega apoi de receptorul glucocorticoid. Ciclesonida conține un ester în poziția C-21 care este hidrolizat de esteraze pulmonare. Aceasta creează metabolitul activ des-CIC ca ingredient activ efectiv (Fig. 4) [18].

Biodisponibilitate

ICS au profiluri farmacocinetice diferite, ceea ce devine clar, de exemplu, în diferite concentrații serice după inhalare. Concentrațiile serice maxime de budesonidă (1 mg inhalat) sunt date ca 900 pg/ml și de propionat de fluticazonă (0,5 mg inhalat) ca 94 pg/ml [19]. Timpul pentru atingerea concentrației serice maxime este de 90 (30-120) pentru propionatul de fluticazonă și 10 (10-60) minute pentru budesonidă [19]. Prin urmare, există diferențe considerabile în cantitățile disponibile de sistem de substanță activă între diferitele ICS.

Cantitatea disponibilă sistemic de medicament este suma fracției de medicament pulmonar și oral absorbită. Pentru a obține o eficacitate optimă și inofensivitate, este de dorit o biodisponibilitate pulmonară ridicată, împreună cu o biodisponibilitate orală scăzută. Biodisponibilitatea orală a unui ICS devine mai puțin importantă cu cât depozitul pulmonar este mai mare. În legătură cu ciclesonida, aceasta înseamnă că mai mult de 50% din ciclesonidă este preluată în plămânii voluntarilor sănătoși după inhalarea dintr-un aerosol cu doză măsurată de propulsor [20].