Ciclul ureei - un ciclu biochimic

ureei

Defalcarea proteinelor

Ca parte a descompunerii și acumulării constante a proteinelor structurale din organism, aminoacizii liberi se acumulează în mod constant, pe care organismul le poate reutiliza fie pentru a sintetiza proteine ​​noi, fie le poate descompune. Gruparea amino poate fi separată de aminoacidul respectiv în două moduri. Transferul grupării amino la un α-ceto acid, care devine apoi un aminoacid, este mai frecvent. Acest lucru este cunoscut sub numele de Transaminare. Este mult mai rar Deaminare, eliberarea grupării amino sub formă de amoniac (NH3). Orice transaminare este necesară Fosfat piridoxal (PALP) ca cofactor (coenzima). Aceasta este forma activă a vitaminei B6, care joacă adesea un rol în reacțiile metabolismului aminoacizilor.

Transportul azotului în sânge

Prin procesul de Transaminare În periferie, în principal celule ale mușchilor scheletici, atomii de azot sunt legați de aminoacizi sub forma unei grupări amino. Acestea pot fi apoi eliberate în sânge și ajung în ficat. Aminoacizii sunt deosebit de adecvați aici, a căror sinteză poate avea loc din produse intermediare ale căilor metabolice majore, de exemplu ciclul citratului.

Acesta este un aminoacid central în transportul azotului Glutamat, care este produsă în celulele periferice ale corpului prin transferarea unei grupări amino în α-cetoglutarat. Acesta servește apoi ca substrat pentru transaminare sau poate prelua o altă grupă amino și este apoi utilizat ca Glutamina eliberat în sânge. În corpul uman, glutamina este aminoacidul cu cea mai mare concentrație plasmatică și este utilizat în principal pentru transportul azotului la rinichi, dar și la ficat. În rinichi, glutamina este de fapt descompusă pentru a forma amoniac. Aici, însă, acest lucru servește la neutralizarea acizilor din jurul urinei și este secretat în zona tubului proximal.

Un alt reprezentant al acestor aminoacizi este Alanină. Reprezintă cel mai important mecanism de transport al azotului de la mușchii scheletici la ficat. Alanina este produsă în celulele periferice prin glutamat transferându-și grupa amino în piruvat. Alanina este apoi utilizată în celula hepatică pentru a forma aspartat din oxaloacetat. După eliberarea grupei amino, rămâne piruvatul, care poate fi apoi metabolizat în mitocondrii sau alimentat în gluconeogeneză. Dacă, în ultimul caz, glucoza revine în mușchi, care este oxidată pentru a piruvat acolo, se creează un ciclu. Aici se vorbește și despre Ciclul alaninei.

uree este produsul ciclului ureei și este eliberat în sânge de către ficat. Este o substanță solubilă în apă care conține doi atomi de azot. Alături de glutamină, este cea mai importantă moleculă în transportul azotului în sânge.

Ciclul ureei în ficat

Ciclul actual al ureei la om are loc exclusiv în ficat. Dacă atomii de azot ajung în ficat prin grupele amino ale celor trei aminoacizi descriși mai sus prin sânge, aceștia pot fi legați acolo sub formă de uree la un produs final ușor de eliminat. Acest lucru este extrem de important deoarece previne formarea de amoniac (NH3), care este deosebit de neurotoxic. Reacțiile ciclului ureei au loc în hepatocitele ficatului, primele două dintre ele în mitocondrie, adică intramitocondrial și următoarele în citosolul celulei. Următoarea este o prezentare generală a etapelor de reacție individuale ale ciclului ureei, care pot fi înțelese cel mai bine folosind o reprezentare schematică a ciclului.

Imagine: „Urea Cycle” de Phil Schatz. Licență: CC BY 4.0

Etape de reacție ale ciclului ureei

1. Formarea carbamil fosfatului (mitocondriei)

Catalizat de enzimă Carbamoil fosfat sintetaza 1 O moleculă este creată în matricea mitocondrială din amoniac (NH3) și CO2 Fosfat de carbamoil. Acest răspuns stimulator cardiac al ciclului ureei consumă două molecule de ATP. Prin urmare, primul atom de azot din uree provine din amoniacul produs în timpul descompunerii aminoacizilor sau a bazelor purinice. Fosfatul carbamilic rezultat este puternic polar, astfel încât nu poate trece prin membrana mitocondrială.

2. Formarea citrullinei (mitocondriei)

În a doua etapă de reacție, reziduul carbamoil al fosfatului de carbamoil este transferat la aminoacid ornitină. Acest aminoacid nu este proteinogen, deci nu este folosit de organism pentru sinteza proteinelor. În această reacție făcută de Ornitină carbamoil transferază este catalizat, apare Citrulina. Citrulina este, de asemenea, non-proteinogenă și ceea ce rămâne în această etapă este fosfatul. Citrulina trebuie să traverseze membrana mitocondrială pentru următoarea etapă de reacție pentru a ajunge în citosolul hepatocitului. Aceasta este mediată de un translocator în membrană care schimbă citrulina și ornitina în antiport.

3. Formarea argininosuccinatului (citosol)

Următoarea reacție are loc în citosol, în Argininosuccinat este sintetizat din citrulină și aspartat. Aspartatul conține o grupare amino care se leagă de citrulină. Aici intră cel de-al doilea atom de azot în ciclul ureei. Enzima responsabilă este aceea Argininosuccinat sintetaza. Reacția necesită energie care provine din hidroliza ATP în AMP. Deci, aici două legături de mare energie sunt împărțite.

4. Împărțirea argininosuccinatului în arginină și fumarat (citosol)

Argininosuccinat este apoi utilizat de Argininosuccinat lyase catalizează aminoacidul proteinogen Arginina și divizat fumarat. Utilizarea în continuare a fumaratului de subprodus va fi explicată mai târziu.

5. Hidroliza argininei (citosol)

În ultima reacție a ciclului ureei, arginina este eliberată din Arginase hidrolizat și despărțit întregul grup de uree. Aceasta creează ambele uree, precum și aminoacidul ornitină, care este canalizat înapoi în matricea mitocondrială prin membrana mitocondrială în schimb cu citrulina. Acolo este disponibil din nou pentru a doua etapă de reacție, astfel încât ciclul ciclului ureei să se închidă în acest moment. Molecula de uree rezultată este eliberată în sânge de către hepatocite prin intermediul proteinelor speciale de transport din membrana celulară.

Regenerarea fumaratului

În timpul ciclului ureei, argininosuccinatul se formează în citosolul hepatocitului atunci când argininosuccinatul este descompus Fumarat. Aceasta este numită ulterior de către enzime Fumarase și malat dehidrogenază prin pasul intermediar Malate to Oxaloacetat convertit. Chiar dacă aceste etape apar și în ciclul citratului, trebuie să se țină seama de faptul că aceste reacții au loc în citosol. Ca substrat, oxaloacetatul poate fi transaminat înapoi în aspartat, astfel încât aici rezultă și un ciclu metabolic. Acest lucru este cunoscut sub numele de Ciclul aspartat. Deoarece fumaratul este, de asemenea, un produs intermediar al Ciclul acidului citric este, de asemenea, poate fi introdus în contrabandă.

Bilanțul energetic al ciclului ureei

Sinteza ureei este un proces relativ consumator de energie, pe care organismul îl acceptă pentru a excreta în siguranță azotul. Mai presus de toate, aceasta înseamnă menținerea nivelului plasmatic de amoniac cât mai scăzut posibil. În mod specific, există două etape de reacție în ciclul ureei în care energia este necesară din clivajul legăturilor de mare energie. Carbamoil fosfat sintetaza 1 în mitocondrie necesită 2 molecule de ATP, care sunt hidrolizate în ADP. În citosol consumă Argininosuccinat sintetaza doar o moleculă de ATP, care totuși este hidrolizată de două ori în AMP și pirofosfat. Pirofosfatul este foarte rapid transformat în 2 molecule de fosfat din citosol. În total, ciclul ureei conține 3 molecule de ATP și scindarea a 4 legături bogate în energie.

Reglarea ciclului ureei

Reacția stimulatorului cardiac care determină sinteza ureei este cea a Carbamoil fosfat sintetaza 1 a catalizat prima reacție a ciclului ureei. Enzima este produsă prin legarea alosterică a N-acetil glutamat. Această moleculă crește în proporție cu concentrația de glutamat și acetil-CoA. Aceasta este o conexiune semnificativă, deoarece o concentrație ridicată de glutamat reflectă o apariție ridicată de substrat și acetil-CoA o cantitate suficientă de substanțe bogate în energie. Dacă ambele condiții sunt îndeplinite, ficatul își mărește sinteza ureei în consecință.

Eliminarea ureei

Ficatul produce în jur de 30 g de uree în fiecare zi prin ciclul ureei și îl eliberează în sânge. Această valoare poate fi semnificativ mai mare sau mai mică, în funcție de conținutul de proteine ​​din aliment, deoarece organismul descompune doar excesul de aminoacizi. Ureea este ușor solubilă în apă și poate ajunge astfel la rinichi sub formă dizolvată prin circulație, unde este excretată în urină. Ureea reprezintă cea mai mare proporție de compuși care conțin azot în urină.

Deoarece ureea este filtrată glomerular de rinichi și reabsorbită parțial, este un parametru medical de laborator adecvat pentru funcția renală. Concentrația de uree din sânge este una dintre așa-numitele Parametrii de retenție renală, care, printre altele, prezintă valori crescute cu afectarea funcției renale. Acest lucru este, de asemenea, cunoscut ca atunci când valorile normale cu diferite simptome clinice sunt depășite Uremie. Cu toate acestea, trebuie luate în considerare fluctuațiile cu aportul de proteine ​​modificat, ceea ce poate face ca parametrul să nu fie de încredere.

Tulburări ale ciclului ureei

Când funcționarea fiziologică a ciclului ureei în ficat este afectată, acest lucru duce la acumularea de amoniac în sânge. Acest nivel plasmatic crescut (> 250 μg/dl) de amoniac sau amoniu, forma ionizată a amoniacului, este cunoscut sub numele de Hiperamonemia. În funcție de evoluția și vârsta manifestării, amoniacul neurotoxic își desfășoară efectele nocive în creier și poate duce la o varietate de simptome neurologice, leziuni ireversibile ale creierului și, în cele din urmă, moarte. Fiziopatologic, astrocitele sunt susceptibile să se umfle datorită nivelurilor crescute de glutamină și formării rezultate a edemului creierului. Cauzele stau, de obicei, într-o tulburare dobândită sau congenitală a funcției hepatice.

Defecte ale ciclului ureei

O posibilă cauză a funcției insuficiente a ciclului de uree hepatică este un defect al uneia dintre enzimele catalizatoare. Sunt descrise următoarele 6 defecte enzimatice cunoscute:

Enzima afectată Defect enzimatic
Carbamoil fosfat sintetaza I. Deficiența CPS
N-acetil glutamat sintetaza Deficiență de NAGS
Ornitină transcarbamilază Lipsa OTC
Argininosuccinat sintază Deficiență ASA (citrullinemie tip I)
Argininosuccinat lyase Deficit de ASL (boala acidului arginin succinic)
Deficiență de arginază-1 Hiperargininemie

Toate aceste tulburări metabolice sunt moștenite ca o trăsătură autosomală recesivă, cu excepția deficitului OTC, care este moștenit recesiv prin cromozomul X. Incidența în Statele Unite este de aproximativ 1 din 8.000. Vârsta de debut poate varia foarte mult și poate apărea în fiecare fază a vieții. În special cursurile acute la nou-născuți sunt foarte periculoase pentru viață. La adolescența avansată și la adulți, sunt frecvente simptome neurologice difuze, cum ar fi cefalee, concentrație slabă, tremurături ale mâinilor („tremur de flapping”), vărsături și letargie. Dacă nu sunt tratate, aceste defecte enzimatice pot duce la întârziere mintală și moarte.

Diagnosticul se bazează pe un nivel ridicat de plasmă de amoniac confirmat medical de laborator și poate fi completat de teste genetice. Tratamentul acut constă adesea în diureză; pe termen lung, este esențial să se asigure o dietă săracă în proteine ​​sau săracă în azot. Singura opțiune curativă este transplantul de ficat.

Ciroza ficatului

O altă cauză obișnuită este pierderea avansată a funcției hepatice, de exemplu din cauza cirozei hepatice. Lipsa capacității de detoxifiere a ficatului duce la creșterea nivelului de amoniac. Dacă apar simptome neurologice, se vorbește despre unul encefalopatie hepatica. În funcție de manifestarea clinică, aceasta este împărțită în clasele 1-4, gradul 4 corespunzând comei (coma hepaticum). Terapeutic, pot fi utilizate diferite măsuri pentru a încerca să scadă concentrația de amoniac din sânge, dar singura opțiune curativă în cazul cirozei hepatice avansate este transplantul de ficat.

Întrebări de examen populare despre ciclul ureei

Soluțiile pot fi găsite sub referințe.

1. Care afirmație despre ciclul ureei este incorectă?

  1. Ornitina este schimbată în antiport cu citrulină prin membrana mitocondrială.
  2. Pentru sinteza argininosuccinatului, 2 legături de mare energie sunt rupte.
  3. Citrulina se formează în citosol.
  4. Arginaza catalizează hidroliza.
  5. Formarea argininosuccinatului are loc în citosol.

2. Care dintre următoarele enzime determină activitatea ciclului ureei?

  1. Argininosuccinat sintetaza
  2. Arginase
  3. Glutamat piruvat transaminazic
  4. Malat dehidrogenază
  5. Carbamoil fosfat sintetaza 1

3. Care nu este un simptom tipic al hiperamonemiei?

  1. Agitaţie
  2. Pierderea sensibilității la extremitatea inferioară
  3. Somnolenţă
  4. Tremur brutal al mâinilor
  5. Concentratie slaba

umfla

Rassow și colab.: Seria Duale Biochemie, Thieme Verlag, ediția a II-a

Löffler, Petrides: Biochimie și patobiochimie, Springer Verlag, ediția a IX-a

Kirchner, Mühlhäußer: BASICS Biochemie, Elsevier Verlag

MEDI-LEARN: Biochimie, ediția a IV-a

Soluții la întrebări: 1C 2E 3B