Ciroza biliară primară - farma-critică - Informație online

Ciroza biliară primară

Prezentare generală

Termenul „ciroză biliară primară” (PBZ) se înțelege ca o boală hepatică care se bazează pe modificări distructive în zona căilor biliare și care duce în cele din urmă la ciroză hepatică. Numele este problematic prin faptul că nu toate persoanele afectate de acesta au ciroză. În țările vorbitoare de limbă germană, termenul de colangită distructivă non-purulentă a fost folosit anterior pentru PBZ în stadiul necirotic.

etiologie

În ciuda progreselor semnificative în elucidarea cauzelor moleculare ale bolii hepatice colestatice, cauza PBZ rămâne neclară. (1)
Va fi un Autoimunitate presupus. Cu toate acestea, dacă autoanticorpii detectabili în PBZ nu sunt doar un epifenomen important din punct de vedere diagnostic, ci sunt, de asemenea, legați cauzal de procesul bolii, rămâne controversat. Pe lângă o predispoziție endogenă, infecțiile joacă probabil și un rol important.

diagnostic

Astăzi, PBZ este descoperit în cea mai mare parte în legătură cu testele de laborator de rutină (fosfatază alcalină crescută!) Sau în timpul screeningului autoanticorpilor. Diagnosticul se bazează în esență pe trei criterii: (1) Detectarea anticorpilor antimitocondriale, (2) cu a Colestaza Rezultate de laborator compatibile și (3) unul care este caracteristic sau cel puțin compatibil cu boala Histologie hepatică.(3)
Detectarea anticorpilor antimitocondriale este deosebit de specifică. Acestea pot fi împărțite în nouă subtipuri, anti-M1 la anti-M9, dar numai subtipurile de anticorpi anti-M2, -M4, -M8 și -M9 sunt asociate cu PBZ. Diferite constelații de anticorpi se găsesc la persoanele afectate; cu toate acestea, dovezile subtipului anti-M2 sunt pozitive în peste 95%. Prin urmare, diagnosticul subtipului anti-M2 este de obicei suficient mai întâi; alte subtipuri de anticorpi trebuie determinate numai în cazuri speciale din motive de cost. În plus față de criteriile de diagnostic menționate, majoritatea pacienților au, de asemenea, o creștere selectivă a IgM și nu rareori hipercolesterolemie.

Epidemiologie

Femeile au aproximativ zece ori mai multe șanse de a dezvolta PBZ decât bărbații. Potrivit unui studiu englez, o medie de 28 de persoane pe milion de locuitori s-a îmbolnăvit de PBZ în Newcastle upon Tyne între 1987 și 1994. Vârsta medie la diagnostic a fost de 66,5 ani. În 1994, prevalența PBZ (cazuri certe și discutabile) a fost de 240 de cazuri pe milion de populație. (4) Pentru alte țări europene - de ex. Germania - valorile documentate pentru prevalența PBZ sunt semnificativ mai mici. Cifrele disponibile pentru aceste țări sunt, totuși, pline de o mare incertitudine din cauza deficiențelor metodologice din studii. (aprins)

clinică

Deoarece diagnosticul se face de obicei devreme astăzi, persoanele afectate nu au adesea simptome sau simptome nespecifice la început. Acest stadiul presimptomatic poate dura de la ani la zeci de ani. La 75% dintre persoanele cu anticorpi antimitocondriali detectabili, dar rezultatele de laborator care sunt normale în ceea ce privește funcția hepatică și fără simptome specifice, disfuncția hepatică se manifestă în decurs de 10 ani. În cazuri individuale, cursul nu poate fi prezis în mod fiabil.

Marea majoritate a persoanelor cu anticorpi antimitocondriale vor dezvolta unul în 5-20 de ani PBZ simptomatic. Oboseala, stările depresive și tulburările de somn sunt frecvente, deși nu sunt foarte caracteristice. Mai târziu, există de obicei mâncărime persistentă, se dezvoltă xantome și xantelasma, iar osteoporoza cu dureri osoase sau fracturi nu este neobișnuită. În această etapă simptomatică, care durează și ani de zile, de obicei nu există sau doar ușor icter. Dar odată ce simptomele sunt prezente, pronosticul quoad vitam este mai puțin favorabil decât înainte.

Splenomegalia și varicele esofagiene pot fi primele simptome ale PBZ. Nu de puține ori, funcția ficatului este, de asemenea, considerabilă hipertensiune portală încă în stare bună. Unele grupuri de cercetare explică acest lucru prin faptul că hipertensiunea portală presinusoidală în PBZ poate apărea ca urmare a hiperplaziei nodulo-regenerative. (5)

În cele din urmă, există insuficiență hepatocelulară cronică cu icter pronunțat. Și acestea faza pre-terminală sau accelerată poate dura încă un an. Dacă apar complicații (ascită, sângerare variceală esofagiană) din cauza hipertensiunii portale sau dacă calitatea vieții este grav afectată ca urmare a pruritului refractar la tratament, apare problema transplantului hepatic.

Boli asociate PBZ

PBZ poate fi cunoscut de aproape toată lumea Boala autoimuna fii însoțit. Bolile de colagen, în special boala tiroidiană și sindromul Sjogren, sunt frecvente. Alte boli asociate sunt sclerodermia sau sindromul CREST (calcinoză cutisă, sindromul Raynaud, disfuncție esofagiană, sclerodactilie, telangiectazie), osteoporoză și boala celiacă.

Anticorpii tiroidieni se găsesc la 15-25% dintre cei cu PBZ. Hipotiroidismul, rezultatul final al tiroiditei autoimune, este cea mai frecventă boală autoimună asociată cu PBZ. Dar hipertiroidismul a fost descris și în stadiul inițial al tiroiditei autoimune. Hipotiroidismul netratat poate exacerba colestaza și oboseala.

Osteoporoză/osteomalacie
Se crede că 70% din cazurile de osteoporoză din populație sunt legate de expresia unui subtip specific de receptor de vitamina D. Osteoporoza din PBZ pare, de asemenea, să fie influențată de factori genetici. Un astfel de factor genetic ar explica de ce osteoporoza poate apărea chiar și cu o evoluție complet blandă a PBZ. Coincidența osteoporozei cu PBZ este atât de mare încât în mod obișnuit una Densitometria osoasă (7) În plus, nivelul de 25-hidroxi vitamina D ar trebui să fie determinat ca un marker pentru un deficit existent de vitamina D.

Boli reumatologice

25% dintre pacienții cu PBZ au un factor reumatoid pozitiv și, mult mai rar, tabloul clinic al poliartritei reumatoide. Până la 70% dintre bolnavi au un sindrom sicca cu xerostomie și xeroftalmie.

Alte boli asociate

Persoanele cu PBZ dezvoltă mai des carcinom hepatocelular. Cu toate acestea, acest lucru se întâmplă numai în cazul cirozei de lungă durată. Ipoteza că acizii biliari reținuți duc la o incidență crescută a cancerului de sân la pacienții cu PBZ este încă subiectul discuției. Alte complicații rare sunt acidoză tubulară renală, infecții frecvente ale tractului urinar, glomerulonefrită, polimiozită, sarcoid și vitiligo. (Lit)

Rolul și momentul biopsiei hepatice

Boala afectează inițial căile biliare mici (cu diametrul de 50 până la 100 m). Infiltrarea limfocitară și distrugerea ulterioară a acestor căi biliare mici poate fi totuși demonstrată în principal în stadiile inițiale ale bolii. În etapele ulterioare, se găsește de obicei doar ductctopenia (adică absența căilor biliare interlobulare în mai mult de 50% din câmpurile portale). Detectarea distrugerii căilor biliare segmentare și interlobulare cu granuloame de celule epiteliale care nu se încadrează este considerată diagnostic. Modificări histologice tipice pot fi găsite în stadiile incipiente ale PBZ. În opinia noastră, o biopsie hepatică are sens numai dacă, pe lângă anticorpii antimitocondriale, pot fi detectate și valori anormale ale funcției hepatice, deoarece terapia este doar în discuție în acest moment.

Terapia de bază

De câțiva ani, Acid ursodeoxicolic (Ursodiol, UDCA, De-Ursil®, Ursochol®, Ursofalk®) în tratamentul PBZ. Conform stării actuale de cunoaștere, alte medicamente joacă un rol subordonat. Trebuie remarcat faptul că eficacitatea tratamentului unei boli extrem de prelungite și variabile poate fi slab documentată în studii care durează doar câțiva ani. În plus, obiectivele de studiu „dure” cu greu pot fi definite pentru această boală. De asemenea, pot exista anumite diferențe de la centru la centru atunci când vine vorba de indicația unui transplant de ficat care poate fi necesar.

Acidul ursodeoxicolic, un acid biliar hidrofil natural, a fost testat împotriva placebo în mai multe studii dublu-orb. Cel mai mare studiu publicat până în prezent este un studiu multicentric canadian în care 222 de persoane cu PBZ dovedită cu biopsie au fost tratați cu acid ursodeoxicolic (14 mg/kg/zi) sau placebo timp de 2 ani. În timpul tratamentului activ, a existat o scădere semnificativă a mai multor valori reprezentative de laborator (bilirubină, fosfatază alcalină, transaminaze, colesterol, IgM). Pe de altă parte, nu s-a observat nicio influență semnificativă asupra simptomelor sau a numărului de transplanturi hepatice și decese. (8) Studiile ulterioare au confirmat că parametrii colestazei sub acid ursodeoxicolic scad foarte frecvent semnificativ și rămân mai bune cu tratamentul continuu, dar simptomele subiective ale bolii (oboseală, mâncărime) nu sunt de obicei influențate. O influență benefică asupra valorilor de laborator este observată mai ales în primele etape ale PBZ. (9)

Influențând evoluția bolii datorită acidului ursodeoxicolic nu este evaluat uniform. Conform unei analize sumare a trei studii mai mari, administrarea pe termen lung a medicamentului duce la o creștere semnificativă a vieții fără transplant în PBZ moderată până la severă (valoarea bilirubinei 24 mmol/l sau mai mare). (10)
În schimb, o meta-analiză, în care au fost luate în considerare 11 studii randomizate cu un total de 1272 de pacienți, nu a putut calcula niciun beneficiu terapeutic al acidului ursodeoxicolic. (11) Această din urmă analiză poate fi totuși criticată pentru deficiențele sale metodologice; reanaliza menționată mai sus a tuturor datelor individuale din cele mai mari trei studii randomizate (10)
pare mai semnificativ decât o meta-analiză clasică. Mai multe studii au arătat o scădere a modificărilor hepatice detectabile histologic, dar acest lucru nu a fost cazul în altele. Majoritatea experților consideră că tratamentul cu acid ursodeoxicolic are sens, mai ales în stadiile incipiente. (2)

Ca un avantaj al acidului ursodeoxicolic, se poate afirma că rareori provoacă efecte nedorite (diaree, disconfort abdominal). Conform recomandărilor de astăzi, întreaga doză zilnică de 10 până la 15 mg/kg trebuie administrată simultan (după cină). La pacienții cu ciroză hepatică, doza poate fi redusă la 8 mg/kg/zi. Medicamentul nu vindecă boala; trebuie întotdeauna administrat continuu.

Printre imunosupresoare, metotrexatul este probabil substanța care a fost studiată până acum cel mai atent la PBZ. Conform observațiilor clinice, remisia biochimică și histologică pe termen lung poate fi realizată la pacienții individuali cu o doză de 15 mg/săptămână. (12)
Cu toate acestea, studiile controlate au fost publicate doar în număr mic; rezultatele acestor studii comparativ mici sunt contradictorii. Într-o comparație dublu-orbă cu placebo La 60 de pacienți cu PBZ dovedită cu biopsie, metotrexatul (7,5 mg/săptămână) a dus la o reducere semnificativă a mai multor valori ale enzimelor hepatice, dar și la o creștere (nesemnificativă) a deceselor și a transplanturilor hepatice. (13) S-a găsit în asociere cu acidul ursodeoxicolic. În studiile deschise, un efect benefic al metotrexatului asupra valorilor de laborator și asupra histologiei hepatice. (14) Un studiu dublu-orb, pe de altă parte, nu a putut demonstra niciun avantaj al adăugării de metotrexat (10 mg/săptămână) la tratamentul cu acid ursodeoxicolic. (15) Metotrexatul este, de asemenea, pulmonar din cauza și toxicitate hepatică, precum și problematică datorită potențialului său teratogen. Prin urmare, beneficiul terapeutic al metotrexatului nu poate fi considerat sigur.

Într-o comparație randomizată cu placebo 37 de pacienți cu PBZ care au avut fosfatază alcalină crescută în ciuda acidului ursodeoxicolic au primit 1 mg colchicină de cinci ori pe săptămână timp de doi ani. Medicamentul nu a avut niciun efect semnificativ asupra valorilor sau simptomelor de laborator. (16) Colchicina în monoterapie este inferioară administrării de acid ursodeoxicolic în monoterapie. (18)
Prin urmare, există prea puține dovezi că colchicina ar avea efecte benefice în PBZ.

Terapia cu simptome

Terapia de bază cu acid ursodeoxicolic nu are de obicei o influență puternică asupra pruritului colestatic. Pe de altă parte, mâncărimea poate fi evitată Colestiramină (Quanta-lan®) de obicei se reduc bine. La administrarea acestuia, trebuie avut grijă ca colestiramina să nu fie administrată în același timp cu acidul ursodeoxicolic, altfel absorbția acestuia din urmă este afectată. O distanță de 1 până la 2 ore este adecvată.

Dacă terapia cu acid ursodeoxicolic și colestiramină eșuează, se poate încerca o încercare de tratament cu un inductor al citocromului, cum ar fi fenobarbital (Luminal®), un antagonist 5-HT3, cum ar fi ondansetron (Zofran®) sau cu un antagonist de opiacee, cum ar fi naltrexonă, după consultarea unui centru de hepatologie. (Nemexin®) poate fi util.

Deoarece preparatele care conțin estrogen pot agrava pruritul colestatic, contraceptivele și alte preparate hormonale care conțin estrogen ar trebui întrerupte experimental în prurit.

Deoarece steatoreea ușoară este adesea observată în boala avansată, ar trebui luată în considerare posibilitatea unui deficit de vitamine liposolubile și, dacă este necesar, aceste vitamine ar trebui înlocuite.

Hipercolesterolemie și xantome

Deoarece nu s-a dovedit până acum că hipercolesterolemia din PBZ duce la creșterea mortalității cardiovasculare, valorile crescute ale colesterolului nu sunt de obicei tratate terapeutic. Cu toate acestea, xantelasma reprezintă uneori o problemă cosmetică foarte deranjantă.În timpul tratamentului cu acid ursodeoxicolic, xantelasma regresează uneori parțial sau complet. Utilizarea statinelor (inhibitori ai HMG-CoA reductazei) nu are sens. Aceste medicamente conduc la sinteza crescută a acidului biliar, ceea ce poate duce la o intensificare a simptomelor colestatice. În cursul ulterior al bolii - ca urmare a cirozei hepatice și a cașexiei asociate și a reducerii sintezei colesterolului hepatic - nivelurile de colesterol pot reveni la intervalul normal și xantelasma dispare din nou.

Tratamentul comorbidităților

Osteoporoză/osteomalacie

Din câte știm astăzi, osteoporoza asociată cu PBZ nu poate fi influențată de acidul ursodeoxicolic. În general, există în prezent o lipsă de date convingătoare că incidența sau progresia osteoporozei la acești pacienți ar putea fi redusă prin medicație. Cu toate acestea, se recomandă ca cei afectați să consume cel puțin 1500 mg de calciu pe zi. Un pahar mare de lapte conține 700 mg calciu - calciu poate fi, de asemenea, administrat sub formă de medicamente (de exemplu, calciu Sandoz®). Dacă există un deficit de vitamina D, vitamina D (de exemplu, Vi-De 3®) trebuie înlocuită până când valorile se normalizează. (6)

Conform unui studiu retrospectiv, substituția estrogenului a avut un efect pozitiv la pacienții cu PBZ după menopauză. (19) În principiu, estrogenii pot duce însă la o creștere a colestazei. Cu toate acestea, acest efect nu apare de obicei la dozele utilizate pentru profilaxia osteoporozei. Alternativ, administrarea de bifosfonați - de ex. Alendronat (Fosa-max®) - de discutat, deși nu sunt încă disponibile date fiabile despre utilizarea sa în osteoporoza asociată cu PBZ.

PBZ și sarcină

Transplant de ficat

În stadiile avansate ale PBZ, transplantul de ficat este singurul tratament care susține viața. Pacienții cu PBZ trebuie să fie direcționați la un centru de transplant cel târziu atunci când au ciroză hepatică manifestă (stadiul Child-Pugh B) sau când nivelul de bilirubină a crescut semnificativ pentru a clarifica indicația pentru transplant. În acest fel, în consultare reciprocă cu medicii curenți, pacienții afectați pot fi raportați cel mai bine în timp util pentru un transplant de ficat.