Dezvoltarea unei mai bune înțelegeri a sindromului ovarului polichistic (SOP)
Ce v-a determinat să începeți această cercetare?
Începem să înțelegem complexitatea bolilor genetice în general. Aceste condiții includ obezitatea, diabetul de tip 2 și sindromul ovarului polichistic (SOP). Toate aceste condiții sunt probabil colecții eterogene de tulburări care au o cale finală comună. Se aseamănă, dar au cauze diferite.
Am făcut o analiză cluster, care este o metodă pentru a determina dacă există asemănări în seturile de date. Datele analizate în acest studiu au fost nivelurile hormonale și parametrii metabolici, inclusiv glucoza, insulina și greutatea corporală măsurată la femeile cu SOP. Am putut arăta că există două grupuri distincte de niveluri hormonale și trăsături metabolice. În plus, am reușit să reproducem aceste rezultate într-un al doilea grup de femei cu SOP. Deci, aceasta a fost o evaluare obiectivă care a demonstrat că există subtipuri de femei cu SOP.
Credit de imagine: Alena Menshikova/Shutterstock.com
Ce este sindromul ovarului polichistic (SOP)?
Numele PCOS este incorect, deoarece nu există chisturi în ovare. Așa-numitele chisturi găsite pe o ecografie ovariană sunt de fapt foliculii care conțin ovocitele sau ouăle. Acești foliculi sunt opriți în procesul de dezvoltare din cauza dezechilibrului hormonal și apar ca mai multe găuri rotunde mici în jurul marginii ovarului. Această descoperire se numește semnul „colier de perle”. SOP este de fapt un sindrom endocrin, caracterizat printr-o ușoară creștere a producției de hormoni masculini de către ovare și, adesea, glandele suprarenale.
Adesea există o tulburare a ovulației. Acest lucru produce un alt simptom cheie - perioade rare, adesea mai mici de șase până la opt perioade pe an. O scădere a frecvenței perioadelor este un semn clinic al non-ovulației. Rezultatul ovulației mai puțin frecvente este infertilitatea. Hormonul hipofizar, LH, care stimulează producția de hormoni masculini de către ovare, este frecvent crescut în SOP, în timp ce hormonul hipofizar care controlează maturarea foliculară, FSH, este ușor redus.
În jurul anului 1980, s-a descoperit că și femeile cu SOP sunt rezistente la insulină. Tocmai îmi terminasem pregătirea pentru endocrinolog în această perioadă și am fost fascinat de asocierea problemelor metabolice și de riscul de diabet cu o tulburare de reproducere.
Cum ți-ai desfășurat investigația SOP?
Întreaga mea carieră de cercetare s-a concentrat pe înțelegerea acestor probleme metabolice și riscul de diabet zaharat asociat cu SOP. Prin această cercetare, a devenit evident că există cel mai probabil o componentă genetică în SOP. SOP nu este o afecțiune genetică tipică dominantă sau recesivă cunoscută sub numele de tulburare mendeliană.
În schimb, SOP este ceea ce se numește o tulburare genetică complexă care necesita o susceptibilitate genetică care interacționează cu factorii de mediu. Cele mai frecvente afecțiuni medicale în familii, cum ar fi diabetul de tip 2, tulburarea bipolară și SOP, sunt tulburările genetice complexe. De exemplu, este clar că trebuie să aveți factori de stil de viață, pe lângă riscul genetic, pentru a dezvolta diabet de tip 2.
Am putut aplica noi metode care au permis analiza genetică a acestor tipuri de boli genetice complexe. Am început să înscriem femei cu SOP și familiile lor la mijlocul anilor 1990. Ceea ce a ajutat cu adevărat studiul actual a fost că am caracterizat aceste femei în detaliu și foarte precis.
Am măsurat o serie de niveluri hormonale, atât reproductive, cât și metabolice, într-o manieră foarte reproductibilă folosind laboratoare centrale și tehnici de ultimă generație. Am reușit să recrutăm o populație mare de femei cu PCOS care au fost caracterizate în mod constant și complet. Acest set de date s-a dovedit a fi ideal pentru efectuarea analizei cluster.
Câți oameni suferă de PCOS?
PCOS este extrem de comun. Forma clasică și cea mai severă de PCOS, numită NIH PCOS, caracterizată prin cicluri menstruale rare și niveluri crescute de hormoni masculini, afectează aproximativ 7% dintre femeile aflate la vârsta fertilă la nivel mondial.
Criteriile de diagnostic au fost extinse în 2003, la o conferință la Rotterdam, Olanda. Aceste criterii, care au adăugat aspectul ovarian ecografiei, sunt cunoscute sub numele de criterii Rotterdam. În plus față de NOS PCOS, criteriile de la Rotterdam au adăugat femei cu ovare polichistice și niveluri ridicate de hormoni masculini, dar cu cicluri normale, și femei cu ovare polichistice și cicluri neregulate, dar fără niveluri hormonale. Aproximativ 15% dintre femeile premenopauzale din întreaga lume care se încadrează într-una dintre aceste categorii de SOP.
În plus, PCOS tinde să fie sever subdiagnosticat, deoarece medicii nu știu prea multe despre asta. Femeile văd în medie doi medici înainte de a fi diagnosticați și de multe ori durează câțiva ani pentru a fi pus diagnosticul corect. Adesea femeile se diagnostică folosind informațiile pe care le găsesc pe internet.
Credit de imagine: lanatoma/Shutterstock.com
Cum a fost efectuată analiza genetică asupra participanților?
Analiza genetică utilizată în acest studiu a fost numită asociere la nivel de genom. Odată cu secvențierea genomului uman la mijlocul anilor 2000, a devenit posibilă cartografierea întregului genom. Ai putea apoi să cercetezi ce zone ale genomului au fost asociate cu starea ta de interes. Aceasta a fost o modalitate excelentă de a descoperi o nouă biologie despre condiții, deoarece nu aveți nevoie de idei preconcepute despre cauzele bolilor. Te uiți doar la întregul genom și te întrebi unde sunt aceste semnale asociate bolii tale.?
GWAS a furnizat informații importante despre căile care cauzează SOP. Primul GWAS a fost publicat la sfârșitul anului 2011 pentru o populație chineză. Cercetătorii chinezi au descoperit că genele care controlează modul în care gonadotropinele, LH și FSH acționează asupra ovarului sunt semnale semnificative.
În 2015, am publicat primul GWAS în PCOS european și am constatat că gonadotropina, FSH, era un semnal genetic important. Această constatare a fost confirmată în cel de-al doilea GWAS pe PCOS de origine europeană publicat la scurt timp după aceea. Aceste studii au implicat secreția și acțiunea gonadotropinelor ca căi importante în dezvoltarea PCOS. GWAS a constatat, de asemenea, că o genă numită DENND1A a fost asociată cu PCOS. Cercetările ulterioare au indicat faptul că această genă este foarte importantă în reglarea producției de hormoni masculini.
Am folosit date hormonale și metabolice din cazurile noastre GWAS PCOS. Am efectuat o analiză cluster pentru a determina dacă există subgrupuri în cazurile PCOS. Apoi am repetat GWAS cu aceste subtipuri și am descoperit noi semnale genetice asociate cu subtipurile de reproducere și metabolice. Această constatare a fost foarte interesantă, deoarece susține că grupurile identifică grupuri biologice distincte de SOP.