Diuretice Realizări noi PZ - Ziar farmaceutic

De ani de zile nu au existat medicamente noi în Germania în clasa importantă de diuretice. Acum, acest grup terapeutic pare să se miște din nou: Cu eplerenonă, a fost recent aprobat un diuretic care economisește potasiul din grupul antagoniștilor aldosteronului, care se caracterizează printr-o selectivitate îmbunătățită și, prin urmare, mai puține efecte secundare.

Antagoniștii receptorilor de vasopresină V2 și adenozină A1 sunt în prezent în teste clinice. Acvaporinele, printre altele, sunt discutate mai jos ca alte ținte potențiale.

Dezvoltarea și utilizarea terapeutică a diureticelor pot fi văzute ca povestea de succes a farmaciei și medicinei din secolul al XX-lea. Diureticele sunt printre cele mai frecvent prescrise medicamente din Germania de astăzi. Acestea duc la o excreție crescută de urină și sunt utilizate în boli precum insuficiența cardiacă și renală, bolile pulmonare și hepatice (aici inclusiv ciroză hepatică cu ascită) sau sindrom nefrotic, care este asociat cu edem. Alte zone de indicație sunt bolile nedematoase, cum ar fi hipertensiunea arterială, calculii renali, diabetul insipid și diverse tulburări electrolitice (casetă).

Boli asociate cu edem

Insuficienta cardiaca
Insuficiență renală
Edem pulmonar
Boală hepatică (ciroză hepatică cu ascită)
sindrom nefrotic

Boli fără formare de edem

hipertensiune
Pietre la rinichi
diferite dezechilibre electrolitice
Intoxicație (diureză forțată)

Beneficiile ridicate ale diureticelor în bolile cardiovasculare, cum ar fi insuficiența cardiacă (1) și hipertensiunea arterială (2-4), au fost dovedite prin date clinice recente și meta-analize. Diureticele pot fi folosite și pentru otrăvire în vederea realizării diurezei forțate. Acestea sunt folosite greșit, de exemplu, în sporturile cu clase de greutate pentru pierderea rapidă în greutate, deoarece pot duce la o pierdere în greutate de 1 până la 3 kilograme în câteva ore.

Clase stabilite

Clasele stabilite de diuretice diferă în diferite puncte de atac și mecanisme de acțiune. Mecanismul de acțiune al celor mai importante grupuri de diuretice este de a inhiba reabsorbția ionilor de sodiu din tubii renali.

Diuretice de buclă, cum ar fi furosemidă (Lasix® etc.), piretanidă (Arelix®), torasemidă (Torem®, Unat® etc.), bemetanidă (Burinex®) și acid etacrynic (Hydromedin®) inhibă Na +/K +/2 Cl- Kotransporter pe partea groasă a buclei ascendente Henle. Acestea duc la o secreție crescută de ioni de sodiu, potasiu și clorură. Această clasă de diuretice prezintă cele mai puternice efecte diuretice. Cea mai utilizată și cea mai bine studiată substanță standard este furosemida, cu un profil cunoscut al efectelor și efectelor secundare. Noul torasemid analog furosemid este mai eficient și are o durată mai mare de acțiune - dacă are avantaje față de furosemid este o problemă de controversă (5). Doar timpul va spune dacă este posibil să fie asociat cu efecte secundare încă necunoscute, mai rare. Experiența în practică rămâne de văzut.

Tiazidele precum hidroclorotiazida (Esidrix® etc.), xipamida (Aquaphor®), clopamida (Briserin®, Viskaldix®) și clortalidona (Hygroton®) inhibă cotransportorul Na +/Cl al tubului distal timpuriu și al tubului colector proximal.

Diureticele care economisesc potasiul sunt antagoniștii aldosteronului spironolactonă (Osyrol®, Aldactone® etc.) și canrenoatul de potasiu (soluția Aldactone® etc.), care atacă tubul distal târziu și tubul colector proximal și efectul aldosteronului și astfel reabsorbția Na + inhibă competitiv.

Derivații cicloamidinici amilorid și triamteren conținuți în diferite preparate combinate economisesc, de asemenea, potasiul. De asemenea, inhibă direct canalele de Na + pe tubul distal târziu și pe tubul colector. Acești compuși sunt utilizați exclusiv în preparatele combinate cu diuretice de ansă sau diuretice tiazidice, deoarece ei înșiși sunt doar slab diuretici.

Adesea combinate

În general, diureticele sunt adesea combinate cu diferite puncte de atac pentru a reduce doza și a crește efectul diuretic. Efectele secundare ale diureticelor în caz de supradozaj pot fi tulburări masive ale apei și echilibrul electrolitic, cum ar fi hipokaliemie și hipomagnezemie (în special cu diuretice buclă și tiazide) sau hiperkaliemie (cu diuretice care economisesc potasiu). Diureza prea rapidă poate duce la o creștere a vâscozității sângelui și, astfel, la o tendință crescută la tromboză. Creșterea nivelului de acid uric din sânge creează riscul declanșării unui atac de gută. Diureticele de buclă și tiazidele înrăutățesc, de asemenea, toleranța la glucoză. Poate afecta și metabolismul lipidelor. Efectele secundare ale diureticelor steroidice (spironolactonă, canrenoat de potasiu) pot fi ginecomastie și impotență la bărbați și amenoree și hirsutism la femei datorită efectului antiandrogen.

Generație modernă

Deși o serie de diuretice extrem de eficiente sunt disponibile de mulți ani, o nouă generație de compuși, dintre care unii au un mecanism de acțiune nou, este în curs de dezvoltare. Acest lucru subliniază importanța mare a acestui grup de agenți terapeutici și, în același timp, arată că diureticele clasice nu sunt lipsite de probleme în ceea ce privește efectele secundare, cum ar fi întreruperea homeostaziei de potasiu. Pe măsură ce insuficiența cardiacă progresează, pot apărea intoleranță diuretică și chiar rezistență diuretică la diuretice standard. Rinichii dezvoltă mecanisme compensatorii, de exemplu o reducere a ratei de filtrare glomerulară, care scade eficiența diureticelor.

În cele ce urmează, va fi prezentată o selecție de noi diuretice care se află în dezvoltare (pre) clinică. În timp ce diureticele clasice au fost găsite prin metode tradiționale, adică prin investigarea de noi compuși direct în experimente pe animale, astăzi cunoașterea mecanismelor moleculare de acțiune ca bază pentru cercetări ulterioare este baza dezvoltării unor diuretice mai eficiente.

Noi antagoniști ai aldosteronului

Aldosteronul este un steroid care, la fel ca cortizolul, este produs în cortexul suprarenal. Este un hormon cheie în sistemul renină-angiotensină-aldosteron (RAAS), care este implicat în reglarea tensiunii arteriale. Nivelurile de aldosteron sunt crescute la pacienții cu hipertensiune arterială și insuficiență cardiacă. Aldosteronul se leagă de receptorii epiteliali ai mineralelor corticoide, care au o structură similară cu receptorii nucleari. Complexul receptorului de aldosteron acționează ca factor de transcripție și induce sinteza proteinelor specifice. Numărul și permeabilitatea canalelor de Na + din tubul distal și din tubul colector sunt controlate de aldosteron. Supraproducția duce la creșterea tensiunii arteriale și a Na + și a retenției de apă, în timp ce K + este excretat mai mult.

Spironolactona este un antagonist neselectiv competitiv al receptorului mineralcorticoid. Eliminarea β, adică despărțirea grupului tioacetat, deschiderea inelului lactonic: investigația metabolismului spironolactonei a condus la canrenoatul mai solubil în apă. Canrenoatul este metabolitul spironolactonei, care este responsabil pentru efectul farmacologic. Datorită selectivității scăzute față de alți steroizi și aici, de exemplu, receptorii de androgen și estrogen, se observă efectele secundare deja descrise ale tulburărilor ciclului și hirsutismului la femei și ginecomastie până la impotență la bărbați.

Antagoniștii aldosteronului sunt foarte eficienți în ciroza hepatică și în sindromul nefrotic, deoarece aceste boli au un nivel ridicat de aldosteron. La administrarea pe termen lung se observă un efect antihipertensiv ușor.

În ultimii câțiva ani, spironolactona a revenit surprinzător ca un tratament terapeutic eficient pentru insuficiența cardiacă. În studiul Randactized Aldactone Evaluation (RALES), mai mult de 1.600 de pacienți cu insuficiență cardiacă au primit fie spironolactonă (25 mg), fie placebo, în plus față de terapia standard constând dintr-un inhibitor ECA, diuretic în buclă și, de obicei, digoxină (6). Studiul a fost oprit devreme din motive etice, deoarece grupul cu spironolactonă a avut rezultate semnificativ mai bune decât grupul de control, cu 30 la sută mai puține decese (6).

Datorită efectelor secundare menționate deja, care sunt cauzate de activarea simultană a receptorilor hormonilor sexuali, s-au încercat să se dezvolte antagoniști mai selectivi pentru receptorul mineral corticoid. Un analog al spironolactonei, eplerenona (Inspra®), arată mai puțină afinitate pentru receptorul mineral corticoid decât substanța mamă, dar conexiunea este esențială datorită înlocuirii grupării 7 a-tioacetil cu un reziduu carboximetilat și introducerii unei grupări epoxid. mai selectiv față de alți receptori de steroizi (7). Aceasta înseamnă că efectele secundare precum tulburările menstruale, hirsutismul, ginecomastia și impotența sunt mai mici.

Conform studiilor, substanța prezintă o biodisponibilitate bună și are o legare scăzută de proteinele plasmatice de aproximativ 50%. Aportul simultan de alimente nu are niciun efect asupra absorbției. Este metabolizat de enzima P450 (CYP) 3A4; nu au fost detectați metaboliți activi. Sunt de așteptat interacțiuni cu inhibitori ai CYP3A4, cum ar fi ketoconazol și saquinavir. Efectul secundar principal este hiperkaliemia, ceea ce înseamnă că există riscul apariției aritmiilor cardiace (7). Câțiva noi antagoniști selectivi ai aldosteronului sunt în curs de dezvoltare.

Antagoniști ai receptorilor de adenozină A1

Adenozina, agonistul fiziologic al receptorilor de adenozină, are un efect antidiuretic. Există patru subtipuri diferite de receptori de adenozină: A1, A2A, A2B și A3. Receptorii A1 și A2A sunt de obicei deja activați prin concentrații mici de adenozină nanomolară, adică tonică, în timp ce cele două subtipuri de afinitate scăzută A2B și A3 necesită concentrații mari de adenozină micromolară, cum ar fi cele care apar în condiții hipoxice sau inflamatorii, pentru activare.

Efectul antidiuretic al adenozinei este mediat prin intermediul subtipului de receptor A1. Blocarea receptorului A1 activat tonic în tubul proximal al rinichiului provoacă un efect diuretic (8). Receptorul A1 de adenozină din rinichi este cuplat cu proteina Gi; Antagoniștii determină o creștere a concentrației intracelulare de AMPc, ceea ce duce la o inhibare a cotransportorului Na +/HCO3 în membrana basolaterală a nefronului, adică membrana orientată spre partea sângelui. Este posibil ca alte efecte să fie adăugate (8).

Acest antagonism al receptorilor de adenozină A1 este baza efectului diuretic al binecunoscuților alcaloizi de xantină cofeină și teofilină. Cu toate acestea, cele două substanțe naturale nu sunt selective pentru receptorul de adenozină A1. În plus, acestea sunt accesibile SNC și provoacă stimularea SNC prin blocarea receptorilor de adenozină A1 și A2A din creier, principalul motiv pentru utilizarea pe scară largă a alimentelor de lux care conțin cofeină, cum ar fi cafeaua, ceaiul și cola (9).

În ultimii ani, antagoniștii selectivi ai receptorilor de adenozină A1 s-au dezvoltat ca diuretice (9). S-a avut grijă să se asigure că compușii au o afinitate cât mai mare posibilă pentru receptorul A1 și sunt cât se poate de selectivi pentru acest subtip. Un alt criteriu a fost farmacocinetica favorabilă, adică o absorbție perorală bună, concentrații ridicate în rinichi și, dacă este posibil, o penetrare mică sau deloc în SNC. Au fost dezvoltate atât derivați de xantină, cum ar fi BG-9719 și BG-9928, cât și derivați non-xantină, cum ar fi FK-838, cu proprietățile necesare.

Experimentele pe animale și primele studii clinice arată că antagoniștii selectivi ai receptorilor de adenozină A1 atacă tubul proximal și cresc excreția de Na + și apă acolo. Excreția de potasiu nu este influențată nici pozitiv, nici negativ. Acest lucru este văzut ca un mare avantaj al acestei clase de compuși, deoarece toate diureticele disponibile în prezent în Germania perturbă homeostazia potasiului prin reducerea sau creșterea excreției de potasiu. Riscul de hiperuricemie este mai mic decât în cazul furosemidei. Spre deosebire de diureticele buclă, nu se observă nicio scădere a ratei de filtrare glomerulară în cursul terapiei. Efectele asupra tensiunii arteriale și a ritmului cardiac sunt mici. Antagoniștii receptorilor adenozinei A1 au un efect protector împotriva insuficienței renale acute induse de glicerol sau cisplatină (8).

Mecanismele de acțiune ale diureticelor din plante, cum ar fi coada calului (Equiseti herba), frunzele de mesteacăn (Betulae folium), frunzele ortosifonului (Orthosiphonis folium), planta uriașă de tijă aurie (Solidaginis gigantae herba), frunzele de pătrunjel (Petroselini folium), Urtiicae herba (Urtinesse herba) și încă nu se știe exact. Grupul nostru de lucru a reușit recent să demonstreze că unele extracte din plante eficiente din punct de vedere diuretic, de exemplu din frunzele de mesteacăn sau din planta de urzică, probabil că mediază efectul acestora prin blocarea receptorilor de adenozină A1. Flavonoidele au fost identificate ca ingrediente active (10).

Antagoniști ai receptorilor vasopresinei

Vasopresina (sinonim: adiuretină, hormon antidiuretic) este un hormon nonapeptidic ciclic care se formează în lobul posterior al hipofizei. O funcție a vasopresinei este concentrația de urină în tubul distal și în tubul colector. Aici are loc reglarea fină a debitului de urină. Efectul antidiuretic este mediat prin intermediul subtipului receptorului vasopresinei V2 exprimat acolo. Activarea receptorului V2 determină o translocare rapidă și pe termen scurt a acvaporinei AQP-2 de la veziculele intracelulare la membrana celulară apicală, adică urinară. În plus, este stimulată expresia AQP-2. Acesta este un efect lent (11).

Mediată și prin intermediul receptorilor V2, vasopresina stimulează, de asemenea, Na + K + 2 Cl - cotransport în ramura ascendentă a buclei Henle. Cu deficit de vasopresină, apare tabloul clinic al diabetului insipid, în care se excretă zilnic între zece și cincisprezece litri de urină. Antagoniști selectivi ai receptorilor vasopresinei V2, cum ar fi tolvaptanul, au fost dezvoltați și testați pe modele animale, precum și în studiile clinice inițiale. S-a constatat că tolvaptanul este acvatic, ceea ce înseamnă că doar mărește excreția de apă, în timp ce electroliții sunt reținuți și duc la o creștere a nivelului plasmatic de sodiu. Efectul secundar principal a fost creșterea setei. Acest compus și alți antagoniști ai vasopresinei sunt în curs de dezvoltare ca noi terapeutice potențiale pentru insuficiența cardiacă. Trebuie așteptate studii clinice suplimentare pentru a evalua potențialul clasei de compuși (8).

Inhibitori de acvaporină

Încă din anul 400 î.Hr. În BC, Hipocrate a folosit mercurul metalic ca diuretic. Paracelsus (1493-1541) a folosit calomelul (Hg2Cl2) ca laxativ și diuretic, dar compusul slab solubil a prezentat doar un efect diuretic slab și puternic fluctuant datorită absorbției scăzute.

În prima jumătate a secolului al XX-lea (circa 1920 - 1950), compușii organici ai mercurului au fost cea mai importantă clasă de diuretice, dar au o biodisponibilitate orală slabă și, prin urmare, au fost utilizați în principal pe cale parenterală. De asemenea, sunt foarte toxici. Efectul diuretic se bazează pe legarea Hg2 + de grupurile SH de proteine din nefron. Conform ultimelor descoperiri, acvaporinele (AQP) sunt în special inhibate. Studiile de mutație punctuală au identificat un reziduu de cisteină în AQP-1, care se află lângă partea extracelulară a membranei celulare și a cărei reacție cu Hg2 + duce la blocarea porilor de apă (11,12).

Aquaporinele sunt proteine care sunt responsabile pentru transportul apei prin porii de apă ai membranelor celulare. Pentru descoperirea lor, Peter Agre a primit Premiul Nobel pentru chimie în 2003. Există cel puțin zece acvaporine diferite la mamifere (11,12).

Subtipurile de acvaporină AQP-1, -2, -3 și -4 au fost detectate în rinichi. AQP-1 este exprimat în tubul proximal și bucla descendentă a Henle, în timp ce ramura ascendentă a buclei Henle nu conține acvaporine și, prin urmare, este impermeabilă la apă. În mod surprinzător, șoarecii și oamenii care nu exprimă proteina AQP-1 din cauza unor defecte genetice nu prezintă nici o disfuncție renală (12).

AQP-2, -3 și -4 sunt exprimate în tubul de colectare. În timp ce AQP-3 și -4 sunt probabil exprimate în mod constitutiv în membrana celulară basolaterală și mediază evacuarea apei în interstițiu, AQP-2 este situat pe partea apicală, adică pe partea luminală și în veziculele de stocare citosolice.

Vasopresina (adiuretina), un hormon peptidic antidiuretic, activează receptorul vasopresinei V2 pentru a crește concentrația intracelulară de AMPc, care la rândul său duce la o activare a protein kinazei A (PKA). Aceasta fosforilează AQP-2 pe un reziduu de serină (Ser-256) și astfel stimulează transportul AQP-2 către membrana celulară. Acest lucru mărește reabsorbția apei. În același timp, expresia AQP-2 este stimulată printr-un factor de transcripție dependent de AMPc CREB (proteină de legare a elementului de răspuns AMPc).

Defectele genetice ale AQP-2 pot duce la diabet insipid nefrogen, care este rezistent la stimularea adiuretinei (vasopresinei). După cum sa descris deja, în această boală se formează zece până la cincisprezece litri de urină pe zi din cauza reabsorbției incomplete în tubul colector. Un alt motiv pentru diabetul insipid poate fi un defect genetic al genei receptorului vasopresinei V2.

Inhibitorii acvaporinelor ar putea fi dezvoltați ca noi tipuri de diuretice care influențează doar echilibrul apei fără a avea niciun efect asupra transportului ionic.

Inhibitori ai degradării ANP

Peptida natriuretică atrială (ANP), care este formată din 28 de aminoacizi, are efect natriuretic, diuretic și vasodilatator și reduce nivelul de renină și aldosteron. Inhibitorii endopeptidazei, care previn descompunerea acestei peptide și, prin urmare, îi prelungesc efectul, sunt discutate ca diuretice noi (8). Ceea ce rămâne de spus este că prin elucidarea mecanismelor moleculare de acțiune ale diureticelor clasice, precum și prin descoperirea și caracterizarea noilor structuri țintă, există multe oportunități de a obține ingrediente active suplimentare și, eventual, mai eficiente.

Autorul