Documentația de valoare a clorparaffinei MAK în limba germană, 1990 - Lucrări de referință majore - Wiley

Parafine clorurate [Documentarea valorii MAK în limba germană, 1990]

Abstract

Publicat în serie Substanțe periculoase, 16. Livrare, ediția 1990

Articolul conține următoarele capitole:

• Modul general de acțiune
• Informații farmacocinetice
• Experiențe la oameni
• Experimente pe animale
  • toxicitate acuta
  • Toxicitatea pielii și a mucoaselor
  • Toxicitate subcronică și cronică
• Studii de reproducere și teratogenitate
• Studii privind efectele genotoxice
• Studii privind efectul cancerigen
• Cu privire la valoarea MAK

vedea. Secțiunea III B. din lista de valori MAK 1990

Data ultimei fixări:

Denumirile numerice suplimentare care sunt de obicei adăugate la denumirea comercială nu sunt uniforme la nivel internațional și denotă atât lungimea medie a lanțului, cât și conținutul de clor.

lichid la diferit vâscos la solid

1 Efecte toxice și mod de acțiune

Parafinele clorurate (CP) sunt hidrocarburi saturate neramificate (lungimea lanțului C10-30) cu diferite grade de clorurare (20-70% g/g clor), pentru care se pot furniza doar informații medii, chiar și în cazul lungimii lanțului declarate și a conținutului de clor. Amestecurile a căror lungime medie a lanțului și conținutul de clor sunt caracterizate prin date numerice pentru denumirea comercială sunt utilizate în scopuri tehnice. Stările fizice ale acestor amestecuri pot varia de la lichide la diferite vâscoase până la solide. Cantități mici de izoparafine și substanțe aromatice (0,5-1%), urme de tetraclorură de carbon, triclorometan, diclorometan sau tetracloretenă pot proveni din procesul de fabricație. Epoxizii de acizi grași, compușii organotinici sau oxizii de plumb sunt adesea adăugați ca stabilizatori. Cu excepția cazului în care se specifică altfel, datele toxicologice enumerate mai jos au fost obținute folosind parafine clorurate pure produse comercial, fără adăugarea de stabilizatori.

În experimentele pe animale, simptome nespecifice de intoxicație, cum ar fi piloarrecția, ataxia, diareea și incoordonarea apar după o singură aplicare orală, dar numai după doze mari de parafine clorurate cu lanț scăzut. Administrarea orală pe termen lung duce în principal la afectarea ficatului și a rinichilor. Parafinele clorurate C12, 60% clor și C23, 43% clor, după 2 ani de sondare zilnică la șobolani și șoareci, sunt cancerigene la ambele sau la o singură specie, amestecul CP cu o lungime medie mai mică a lanțului și un conținut mai ridicat de clor având un potențial de carcinogenitate semnificativ mai mare.

În studiile de reproducere la șobolani cu administrare de parafină clorurată C14-17 (52% clor) înainte, în timpul și după sarcină, dezvoltarea descendenților a fost afectată în timpul perioadei de alăptare. Parafinele clorurate nu sunt nici embriotoxice, nici teratogene în doze pe care barajele le pot tolera fără a fi afectate.

Parafinele clorurate cu diferite lungimi de lanț și grade de clorurare nu au efect mutagen în diferite teste pe termen scurt.

Iritarea pielii și a mucoaselor la șobolani și iepuri este minoră. Parafinele clorurate sunt foarte puțin absorbite prin piele și nu au efect sensibilizant.

2 Informații farmacocinetice

Farmacocinetica cloroparafinelor a fost investigată cu CP marcată cu 14 C (ambele terminale [1-14 C] și 14 C aleatoriu și cu CP marcată cu 36 Cl după administrare orală și intravenoasă la rozătoare și prepelițe.

În studiile de metabolism, s-au constatat declorinarea și defalcarea lanțului oxidativ, mecanismele nu au fost încă investigate mai în detaliu .

Se administrează un timp de înjumătățire numai pentru parafinele cu lanț scurt C14-17, 52% clor, după administrarea orală la șobolani cu mai puțin de o săptămână în ficat și cu 8 săptămâni în țesutul adipos. Nu s-a observat nicio acumulare după aplicare repetată [2] .

CP nu sunt complet absorbite din tractul digestiv, parafinele puternic clorurate sunt mai puțin absorbite decât cele cu un conținut scăzut de clor [3]. Acumularea în organe și țesuturi cu activitate metabolică ridicată (ficat, rinichi, mucoasă intestinală, măduvă osoasă, pancreas și glandă salivară) observată pentru CP cu lanț scăzut după administrarea iv și po la șobolani și/sau prepelițe este, de asemenea, invers proporțională cu conținutul de clor [1, 3 ] .

Dovezile excreției compușilor polari, marcați de bilă la șoareci și prepelițe (fără informații cantitative) indică implicarea altor căi metabolice în afara β-oxidării. Acestea nu au fost cercetate în continuare [5] .

3 experiențe umane

Studiile epidemiologice nu sunt disponibile.

Se știe că parafinele clorurate apar în concentrații de 2-5% în fluidele de tăiere. Se spune că s-a găsit o incidență crescută a cancerului la lucrătorii care sunt expuși acestor fluide de tăiere la locul de muncă. Deoarece fluidele de tăiere sunt compuse din diferite componente, o atribuire cauzală nu a fost posibilă până acum [6] .

S-a determinat absorbția percutanată a C14-14 marcat, 52% clor (nediluat) și C10-13 marcat, 56% clor (18,5% dizolvat în fluidul de tăiere) in vitro măsurată pe pielea umană pregătită în lichidul receptorului alcoolic după aplicare în exces (> 100 µg/cm2). După 56 de ore de contact cu pielea, nu a fost măsurată nicio absorbție pentru C14-17 și o rată medie constantă de absorbție de 0,04 µg/cm 2/h pentru soluția C10-13 după 23 ore. Având în vedere diferitele aplicații (o dată fără, o dată cu vehiculul), rezultatele nu sunt comparabile [7] .

Testele de sensibilizare cu parafine clorurate de diferite grade de clorurare (40-70%) folosind metoda „patch test” au fost negative la 100 de teste masculine și feminine; o aplicare de 5 zile și 2 zile la fiecare 3 săptămâni nu a provocat reacții toxice sau alergice (nu există informații despre doză) [8] .

4 Experimente pe animale

4.1 Toxicitate acută

Toxicitatea acută orală a parafinelor clorurate este scăzută. n - Parafine cu lungimi de lanț între C10 și C30 și un conținut de clor de 40-70% au fost administrate grupurilor de 3 șobolani Wistar masculi și/sau femele în doze de 0,5-10 g/kg prin gavaj; numai parafinele cu lanț scurt (C10-13) au provocat semne nespecifice de intoxicație, cum ar fi piloarrecția, incoordonarea și incontinența urinară și fecală de la 4 g/kg, conținutul de clor neavând nicio influență asupra tipului și intensității simptomelor. Niciunul dintre animale nu a murit în perioada de observație de 14 zile, după 7 zile, toate animalele și-au revenit. Examinările histologice la animale cu semne de intoxicație au relevat ocazional inflamația mucoasei gastrice, focarele necrotice și vacuolația hepatocelulară, precum și umflarea tulbure a celulelor cortexului renal intern [2] .

Dozele orale de 0,8-13,6 g/kg de parafină C12 (60% Cl) au condus la ataxie la scurt timp după administrarea sondei la șobolani F344 și șoareci B6C3F1 (5 masculi și 5 femele), 2 până la 6 zile mai târziu la diaree. Niciunul dintre animale nu a murit în timpul perioadei de observare de 15 zile [9]. LD50 (96 ore) pentru acest amestec de parafină este dat în altă parte pentru șobolani ca> 29 g/kg [8]. Parafinele cu lanț lung, cum ar fi C23 (40% clor) și C24 (70% clor), nu au fost letale după administrarea orală de 11,7 g/kg și 50 g/kg la șobolani (fără alte detalii) [8] .

Administrarea intraperitoneală de parafine clorurate (C10-13, 49%, 59% și 71% clor; C14-17, 49% clor; C18-16, 49% clor) în doze de 1 g/kg/zi timp de 4 zile la grupuri din 4 șobolani masculi fiecare a dus la creșterea greutății hepatice și la modificări biochimice ale ficatului: concentrația de citocrom microsomal P-450 a fost crescută în CP cu lanț scurt în funcție de gradul de clorurare (de la 59% clor semnificativ), potențialul de inducție enzimatică al CP cu lanț scurt este 1/5 din potențialul fenobarbitalului [10, 11], pentru CP cu lanț mai lung a fost mult mai mic [10] .

Investigațiile ultrastructurii celulelor hepatice după injecția intraperitoneală la șobolani în prima, a patra și a șasea zi (uciderea în a 5-a și a 7-a zi) au arătat hepatocite mărite (creștere medie a volumului cu 20-30%), proliferarea ER netedă și număr crescut volume crescute de lipozomi citoplasmatici, autofagozomi, peroxizomi și lizozomi care conțin lipide. Efectul CP cu lanț lung (C16-28, 49% clor) asupra tuturor parametrilor investigați a fost mai puțin pronunțat, dar similar [10] .

4.2 Toxicitatea pielii și a mucoaselor

După 6 aplicații ocluzive-cutanate de 0,1 ml CP pe spatele ras a 3 șobolani femele fiecare într-un ciclu de 24 de ore, parafinele din grupele C10-13 și C14-17 au arătat iritație ușoară și descuamare a pielii, mai ales după, indiferent de gradul de clorare a treia aplicație, observată; tenul nu s-a deteriorat în cursul ulterior al tratamentului. Ocazional, s-a observat o iritație moderată după parafine C10-13 cu conținut de 70% clor. Toate parafinele cu lanț mai lung (C20-30) nu au avut niciun efect. Autopsiile la sfârșitul perioadei de tratament nu au arătat dovezi de toxicitate sistemică [2]. După o singură aplicare dermică de 66 mg/cm 2 (∼ 2 g/kg) de 14 C - marcate C18 (50-53% clor) și C28 (47% clor) la șobolani Sprague - Dawley, la 96 de ore după aplicare 0, 7% și 0,1% din radioactivitate s-au găsit în produse de excreție, respirație și țesuturi [12]. După o singură aplicare de 0,1 ml în sacul conjunctival al iepurilor din Noua Zeelandă, s-a observat o iritație ușoară și temporară după o oră numai pentru parafinele cu lanț scurt C10-13. Ușor înroșire a conjunctivei nu a durat mai mult de 1-2 zile [2] .

4.3 Toxicitate subcronică și cronică

Administrarea subcronică, orală (hrănire, tub) de CP la șobolani, șoareci și câini a dus la o toxicitate mai mare pentru cloroparafinele cu lanț scurt C10-13 și C14-17 decât pentru cloroparafinele C20-30 (vezi Tabelul 1). Diferitele efecte ale CP cu lanț scurt, foarte clorurat și ale CP cu lanț lung, slab clorurat se corelează cu gradul de inducere a peroxizomilor în celulele hepatice ale șoarecilor B6C3F1 și șobolanilor F344. După intubația zilnică timp de 14 zile cu C10-12, 56% clor, C14-17, 40% clor și C23-26, 43% clor în doze de 1 g/kg/zi la șoareci de ambele sexe și șobolani femele și de la

---