Ediția 42008 VHB, VHC și HIV Asemănări și diferențe din punctul de vedere al virusologului

VHB, VHC și HIV aparțin diferitelor familii de viruși și au strategii diferite pentru persistența virusului. Cu toate acestea, există și similitudini, de ex. rata mare de replicare, numărul mare de mutații în timpul reproducerii și posibilitatea asociată de a dezvolta rezistență la medicamente. Cu toate acestea, diferențele și similitudinile trebuie privite într-o manieră diferențiată și transferul experienței clinice de la o infecție la alta nu este ușor posibil.

MORFOLOGIA VIRUSULUI

Datorită structurii genomului și a strategiei de reproducere, virusul imunodeficienței umane (HIV), virusul hepatitei B (VHB) și virusul hepatitei C (VHC) aparțin unor familii de virusuri foarte diferite. VHB aparține Hepadnaviridae, VHC Flaviviridae și HIV Retroviridae. Cu toate acestea, există o serie de asemănări care, la examinarea superficială, încep cu acumularea particulei de virus infecțios. Ceea ce au în comun toți cei trei agenți patogeni este că sunt particule sferice de virus înconjurate de o coajă lipidică sensibilă la detergent (Fig. 1 și Tab. 1). Proteinele virale ale anvelopei, care, în cazul unei infecții, mediază absorbția particulelor de virus în celula gazdă, sunt încorporate în acest anvelopă. Sub plicul virusului este o capsulă proteică care constă din numeroase copii ale aceleiași proteine virale (VHB și VHC) sau proteine virale diferite (HIV). Structura moleculară a particulelor de virus a fost cercetată pe larg în VHB și HIV. În cazul VHC, acest lucru nu este cazul, care se datorează în principal faptului că până de curând virusul nu putea fi reprodus în celule cultivate în laborator, iar VHC infecțios este mascat în mare măsură cu lipoproteine (Tab. 1).

Tab. 1: Proprietăți comparative ale VHB, VHC și HIV

EPIDEMIOLOGIE

Toți cei trei agenți patogeni se caracterizează printr-o prevalență mondială și sunt cauza celor mai frecvente infecții virale, cu zone endemice în Africa, Asia de Sud-Est și America Latină. VHB este cel mai frecvent virus la nivel mondial. Aproximativ două cincimi din populația lumii au fost infectate cu VHB și aproximativ 300 până la 400 de milioane de persoane sunt infectate cronic cu VHB. În fiecare an, aproximativ 1 milion de oameni mor ca urmare a hepatitei cronice B. În Europa, prevalența infecției cu VHB este mai mică de 2% din cauza standardelor de vaccinare și igienă. Aproximativ 170 de milioane de oameni din întreaga lume sunt infectați cronic cu VHC. Prevalența în Europa este de 0,5-1%, în Germania aproximativ 500.000 de persoane sunt infectate cronic cu VHC. Unele țări, precum Egiptul sau Mongolia, au o prevalență deosebit de ridicată (aproximativ 30%). În cazul Egiptului, acest lucru a fost atribuit utilizării multiple a canulelor în contextul terapiei cu schistosomiază.

În lume există în jur de 35 de milioane de persoane infectate cu HIV. Două treimi din infecții apar în Africa în regiunile din sudul Saharei. Din cele 2,5 milioane de noi infecții anual, 1,7 milioane sunt înregistrate numai în aceste regiuni, ceea ce are un impact imens asupra structurii populației și a speranței de viață. În fiecare an, aproximativ 2 milioane de oameni mor în urma infecției cu HIV.

Replicarea virusului

Ciclul de replicare a unui virus este practic împărțit în 6 faze, care se aplică și celor trei agenți patogeni numiți:

1. „Adsorbția”, adică virusul se leagă de receptorii celulei țintă prin intermediul unor structuri specifice de pe suprafața sa (proteinele din anvelopă).

2. „Pătrunderea”, adică capsida virusului pătrunde - în moduri diferite - în celula gazdă.

3. „Uncoating”, adică informațiile genetice virale sunt eliberate în celula gazdă.

4. „Replicarea”, adică genomul viral face ca proteinele virale să fie sintetizate în celula gazdă. La rândul lor, acestea catalizează replicarea genomului virusului cu ajutorul factorilor celulari.

5. „Ansamblul”, adică noi particule de virus se adună în celula gazdă.

6. „Eliberarea”, adică virusii descendenți sunt eliberați din celula infectată.

MODE DE TRANSMISIE

În HIV, transmiterea perinatală depinde de faptul dacă mama primește tratament antiviral cu puțin timp înainte sau în timpul nașterii. Rata de transmitere fără profilaxie de 25% poate fi redusă la 1-2% cu terapia adecvată. Transmiterea sexuală, care este responsabilă pentru peste 90% din noile infecții cu HIV și care joacă, de asemenea, rolul principal în noile infecții cu VHB în țările industrializate, este de o importanță crucială în HIV. În schimb, calea de transmitere sexuală joacă doar un rol subordonat în hepatita C.

STRATEGII DE PERSISTENȚĂ

Toți cei trei agenți patogeni sunt capabili să stabilească o infecție persistentă. Aceasta înseamnă supraviețuirea virusului, cel puțin a genomului virusului, în organism. Persistența este independentă de simptome și, de fapt, fazele incipiente după infecția acută sunt adesea asimptomatice, deși agentul patogen nu a fost eliminat de răspunsul imun. Cu toate acestea, infecția persistentă este condiția prealabilă pentru „deteriorarea pe termen lung” care se poate manifesta după o infecție cronică pe termen lung. Cei trei agenți patogeni urmăresc strategii de persistență diferite, care sunt cauzate de ciclurile de reproducere respective.

Infecția cu VHB este rareori atât de agresivă încât duce la insuficiență hepatică care pune viața în pericol (hepatita B fulminantă). Infecția acută cu VHB se vindecă la persoanele adulte imunocompetente în 90% din cazuri după una până la șase luni. Infecția devine cronică doar la aproximativ 10% dintre cei infectați. Rezervorul de agenți patogeni are o importanță centrală pentru persistență. În cazul infecției cu VHB, ADN-ul epsiomal (adică neintegrat în genomul gazdei) și extrem de stabil „circular închis covalent” (ccc) reprezintă rezervorul central de persistență. Celula țintă este convertită într-o structură inelară complet dublă, cccDNA (de aici termenul „închis covalent”) și introdusă în nucleul celulei. Este punctul de plecare pentru sinteza tuturor ARN-urilor virale și, prin urmare, a tuturor proteinelor virale. În plus, pregenomul ARN este citit din ADNccc, care la rândul său este transcris în versiunile ADN ale genomului virusului de către enzima virală transcriptază inversă. Vindecarea infecției cronice cu VHB necesită, prin urmare, eliminarea ADNccc, ceea ce nu este posibil cu terapiile disponibile în prezent.

Tab. 2: Compararea celor 6 pași ai ciclurilor de multiplicare a VHB, VHC și HIV

Spre deosebire de VHB, VHC se reproduce exclusiv în citoplasmă în propriile complexe de replicare induse de proteinele virale, care sunt înconjurate de membrane celulare. Aceste complexe de replicare sunt rezervorul central de persistență al VHC și întreținerea lor necesită replicarea continuă a virusului. Aceasta înseamnă că infecția cu VHC este relativ ușor accesibilă terapiei antivirale, deoarece atunci când replicarea virusului este inhibată, complexele de replicare și, prin urmare, agentul patogen dispar. Infecțiile cu VHC sunt relativ inofensive și chiar inapparente în trei sferturi din toate persoanele infectate. Cu toate acestea, rata ridicată de cronificare de până la 80% este problematică. Acest lucru duce adesea la o reacție inflamatorie la nivelul ficatului care, în funcție de cofactori precum consumul de alcool sau co-infecția cu HIV sau VHB, poate duce la ciroză hepatică sau carcinom hepatocelular în decurs de câțiva ani până la decenii.

STRATEGII VIRALE PENTRU APĂRAREA RĂSPUNSULUI IMUNITAR

Tab. 3: Unele strategii de persistență pentru VHB, VHC și HIV

VHC și HIV au dezvoltat, de asemenea, o serie de strategii „active” cu care scapă de răspunsul imun și stabilesc o infecție persistentă (Tab. 3). Ambii agenți patogeni intervin direct în cursul natural al răspunsului imun și interferează atât cu imunitatea înnăscută, cât și cu cea dobândită. Un exemplu binecunoscut este proteaza NS3 a VHC, care inhibă inducerea sistemului interferon prin clivajul proteolitic al unor traductori de semnal importanți (Cardif și TRIF).

Nu există nicio îndoială că replicarea ridicată a virusului contribuie, de asemenea, la evaziunea imunitară a tuturor celor trei agenți patogeni (Tabelul 4). În fiecare zi, între 10 și 1.000 miliarde de descendenți de virus sunt produși la o persoană infectată. În plus, polimerazele tuturor celor trei viruși nu au funcție corectivă și, prin urmare, au o rată de eroare ridicată. Consecința este o variabilitate genetică extrem de mare, în fiecare zi fiind create miliarde de variante de virus. Acestea includ, de asemenea, pe cele care nu mai sunt recunoscute sau doar slab recunoscute de sistemul imunitar („evadarea imunitară”), de exemplu atunci când secvențele de recunoaștere (epitopi) pentru celulele T citotoxice sunt modificate.

Tab. 4: Rezumatul cifrelor importante privind dinamica virusului și variabilitatea genomică

Tab. 5: Terapia antivirală: asemănări și diferențe

Șanse pentru vindecare

Succesele terapiei infecției cu VHB, VHC și HIV în ceea ce privește vindecarea sunt foarte diferite, ceea ce se datorează în principal tipului de rezervoare de persistență (Tab. 5). În cazul infecției cu VHB, terapia ar trebui efectuată până când toate celulele cu ADNc ccc vor fi eliminate. Nu este clar cât timp ar dura acest lucru, dar se crede că vor dura câțiva ani. Cele mai bune perspective pentru o vindecare există cu infecția cu VHC, deoarece acest virus nu are un rezervor efectiv de persistență și, conform tuturor știm, poate supraviețui doar în organism cu replicare continuă. Acest lucru face ca virusul să fie vulnerabil la terapiile antivirale. În plus, mutanții de rezistență sunt reținuți în organism numai dacă au un nivel ridicat de competență de replicare („fitness”). Conform studiilor clinice inițiale cu inhibitori de protează, acest lucru nu este cazul. În schimb, în cazul rezistenței la VHB și HIV, mutanții cu condiție fizică limitată pot fi arhivați sub formă de ADNccccc sau provirus și astfel pot fi păstrați ani și decenii. Pentru ca infecția cu HIV să se vindece cu succes, toate celulele gazdă purtătoare de provirus ar trebui eliminate, ceea ce în prezent nu este posibil.

TERAPIA ANTIVIRALĂ ȘI DEZVOLTAREA REZISTENȚEI

În mod ideal, propriile enzime ale virusului servesc drept ținte pentru terapie. În VHB aceasta este transcriptaza inversă (RT). Inhibitorii disponibili în prezent ai VHB-RT sunt analogi nucleotidici și nucleozidici, cum ar fi lamivudina sau adefovirul. Aceste substanțe imită un bloc de construcție a ADN-ului, dar sunt modificate în așa fel încât, după ce au fost încorporate în ADN, împiedică extinderea acestui lanț ADN (încetarea lanțului). Aceasta aduce sinteza ADN-ului viral. În cazul VHB, acest lucru previne transcrierea pregenomului ARN în ADN-ul viral și astfel împiedică producerea de viruși descendenți. În ciuda acestei inhibiții, ADNccc într-o celulă infectată înainte de începerea terapiei rămâne neafectată.

O altă opțiune de tratament pentru hepatita cronică B este interferonul alfa (pegilat). Există șanse de vindecare cu această terapie, dar rata de vindecare este de numai 20-25%.

Terapia actuală pentru hepatita cronică C constă dintr-o combinație de interferon-alfa pegilat și ribavirină. Succesul terapiei depinde în mare măsură de genotipul infectant. În cazul infecțiilor cu genotipul 2 și 3, probabilitatea de succes în eliminarea permanentă a virusului (răspuns virologic susținut; SVR) este de aproximativ 80%, semnificativ mai mare decât în infecțiile cu virusuri de genotipul 1 sau 4. Viitoarea terapie pentru hepatita cronică C va fi totuși, schimbați-vă foarte curând. Un număr mare de inhibitori selectivi se află în prezent în studii preclinice sau clinice, mai presus de toți inhibitorii proteazei NS3 și polimerazei. Primele studii clinice arată o inhibare uneori foarte impresionantă a replicării virusului. Viremia poate scădea cu câteva ordine de mărime în câteva zile sub această terapie. S-a demonstrat, totuși, că rezistența se dezvoltă foarte repede, comparabilă cu situația cu HIV.

În terapia cu HIV, sunt utilizați în prezent 27 de inhibitori diferiți din cinci clase diferite de medicamente. Țintele acestor substanțe active sunt intrarea virusului (inhibitori de intrare), integrază (inhibitori de integrază), protează HIV (inhibitori de protează) și RT (analogi nucleozidici și nucleotidici și inhibitori non-nucleozidici ai revers transcriptazei). Acestea din urmă se leagă direct de RT și îi inhibă activitatea. Cea mai mare problemă este dezvoltarea rezistenței, care este deosebit de pronunțată în cazul infecției cu HIV.

Mutațiile de rezistență care apar sunt fixate în provirus (analog cu ADNcccc din VHB) și transmise virușilor descendenți. HAART (Highly Active Anti-Retroviral Therapy), o terapie combinată formată din trei substanțe antivirale cu cel puțin două moduri diferite de acțiune, a fost introdusă în 1996 pentru a suprima sau a întârzia dezvoltarea rezistenței. O altă problemă terapeutică se află în rezervoarele de virus ale unei infecții cu HIV. HIV infectat i.a. de asemenea, celulele T neproliferante (celule de memorie) care sunt stabile de ani sau decenii și de unde provirusul poate fi reactivat în orice moment. Mutațiile de rezistență sub formă de provirus pot fi, de asemenea, arhivate în aceste rezervoare.

PERSPECTIVE

În cele din urmă, trebuie remarcat faptul că la prima vedere infecțiile foarte diferite cu VHB, VHC și HIV au o serie de asemănări care au implicații, printre altele. pentru înțelegerea patogeniei și a terapiei antivirale. De exemplu, gestionarea rezistenței la terapia antivirală poate servi drept model de ghidare pentru terapia viitoare, în special pentru hepatita cronică C. Este evident că acest lucru duce la sinergii care permit un control îmbunătățit al acestor infecții insidioase.

Rezumatul diferențelor și asemănărilor dintre agenții patogeni VHB, VHC și HIV și infecțiile pe care le cauzează. Casetele colorate sunt destinate să rezume proprietățile care se aplică virusului în cauză. Proprietățile comune sunt listate în intersecțiile respective ale casetelor sau în săgeata dublă. Citopl. Repl. Complex, complex de replicare citoplasmatică.

Dr. Sandra Bühler · Prof. Dr. Ralf Bartenschlager
Institutul de igienă Spitalul universitar Heidelberg
Departamentul de Virologie Moleculară
În Neuenheimer Feld 345 69120 Heidelberg
Tel.: +49 (0) 6221 56 4225 Fax: +49 (0) 6221 56 4570
E-mail: [email protected]
E-mail: [email protected]

Mesaje

Verificare 35

22 noiembrie 2020: screening pentru hepatita B și C noua parte a controlului de sănătate