Efect în terapia durerii a opioidelor ca analgezice

Un număr mare de analgezice fabricate din opiu, precum și opioide sintetice, sunt foarte eficiente în terapia durerii. (...)

Acest lucru este, de asemenea, interesant din punct de vedere al istoriei culturale Remedii opiu este din producția de astăzi a Medicamente pentru durere indispensabil. Dar și un număr mare de analgezice obținute de la ei opioide sintetice ofera pacientilor una astazi efect puternic în dumneavoastră Terapia durerii. Cercetările dezvoltă în prezent o nouă generație de analgezice opioide care se pot lega simultan de mai mulți receptori opioizi cu afinitate ridicată. Cu acest nou profil de acțiune, se dorește să se poată obține efecte analgezice suplimentare și mai puține efecte secundare. Datorită problemei dependenței, este deosebit de important ca medicii generaliști să ia în considerare factorii psihologici la pacienți atunci când prescriu analgezice opioide.

Opiu și morfină

Utilizarea opiului ca remediu analgezic a fost deja menționată în scrierile asiriene din secolul al VII-lea î.Hr. Descris în BC. Sucul de lapte uscat (opion) din fructele necoapte ale Papaver somniferum conține peste 40 de alcaloizi, dintre care între 3–23% morfină (Μορϕευζ = zeul grec al somnului) ca cel mai important alcaloid din opiu.

Numele revine la farmacistul F. W. Sertürner, care a inițiat chimia alcaloizilor prin izolarea morfinei. Morfina și opioidele își dezvoltă efectele analgezice prin așa-numiții receptori opioizi. În acest fel, însă, apar efectele sedative, respiratorii depresive, antitusive, euforice, disforice, miotice și antidiuretice.

Dacă opioidele au fost denumite inițial analgezice eficiente la nivel central, acestea nu mai pot fi susținute datorită receptorilor periferici de opioizi din mușchii intestinali și, mai ales, datorită formării lor în țesuturile inflamate.

Morfina și opioidele își dezvoltă efectul ca analgezice prin așa-numiții receptori opioizi.

Receptorii de opiacee vin în 3 subtipuri și mediază efectele menționate deja. Faptul că a fost posibil să se detecteze acești receptori la toate vertebratele a dus la o căutare intensivă a liganzilor proprii (endogeni) ai corpului, deoarece nu s-a putut presupune că acest sistem receptor ar trebui creat pentru anumiți constituenți ai plantelor. Începând cu anii 1970, s-au găsit o serie de familii de peptide care erau puternic legate de receptorii morfinei.

În prezent, se face distincția între trei grupuri de peptide opioide care stimulează cel mai mult următorii receptori:

Endorfine Receptor β-endorfină μ
Dinorfină Receptorul dinorfinei A κ
Receptorul Enkephaline Met-Enkephalin δ

Morfina este standardul pentru analgezice opioide și poate fi împărțit în opioide moderat puternice, puternice și foarte puternice.

Opioide analgezice → Opioide de rezistență medie

Opioidele de rezistență medie includ

Tramadol (1/10 eficacitate analgezică comparativ cu morfina),
Codeina (1/10),
Dihidrocodeină (1/6),
Petidină (1/8) și
Dextropropoxifen (1/20).

Tramadol include atât componente opioide, cât și componente non-opioide, acestea din urmă probabil datorându-se eliberării serotoninei și inhibării recaptării serotoninei și norepinefrinei. Efectul analgezic inferior (1/10) comparativ cu morfina este însoțit și de depresie respiratorie mai mică, retenție urinară, constipație și potență de dependență, dar dozele mai mari nu produc analgezie mai puternică. Tramadolul reprezintă racematul trans.

La Codeină efectul antitusiv se află în prim-plan, prin care metilarea grupării fenolice OH protejează împotriva enzimelor conjugate. Morfina este eliberată prin demetilare în ficat, astfel încât codeina poate fi privită ca un promedicament de morfină. Nu se poate obține nici un efect analgezic cu codeină la persoanele cărora le lipsește echipamentul enzimatic necesar (aproximativ 10% din populație).

Combinațiile de codeină cu paracetamol pot fi găsite într-un număr de analgezice mixte, adesea în plus cu analgezice pirazol. Astfel de preparate mixte par să favorizeze utilizarea abuzivă pe termen lung, care poate duce ulterior la nefropatie analgezică. Pe de altă parte, utilizarea acută în durerea severă cu inflamație împreună cu acidul acetilsalicilic poate fi considerată o metodă foarte eficientă.

Prin hidrogenarea legăturii duble, codeina poate fi transformată în semisintetică Dihidrocodeina se formează, care se caracterizează printr-o potență mai mare și poate fi considerat un preparat standard pentru dureri moderate.

Petidină are o „structură parțială morfină” și nu este un analgezic opioid de primă alegere datorită unor dezavantaje. Durata scurtă de acțiune (2-3 ore) și metabolitul norpethidine, care se formează în cantități mici în ficat prin demetilare, are un efect convulsiv și halucinogen și are un timp de înjumătățire foarte lung de aproximativ 15 până la 20 de ore (risc de acumulare), nu sunt dezavantaje neglijabile.

Dextropropoxifen este doar o parte a preparatelor analgezice mixte. Este demetilat în ficat la norpropoxifen, care, cu un timp de înjumătățire de aproximativ 30 de ore, creează un risc de acumulare.

Opioide analgezice → opioide puternice

În plus față de morfină, opioidele puternice includ analgezicele parțial sintetice, mai eficiente, hidromorfona (x 7.5) și oxicodonă (x 2).

La ambii compuși funcția C-6 carbinol nu mai este prezentă, dar este prezentă ca o funcție carbonil. Acest lucru este important în măsura în care în cazul morfinei și opioidelor semisintetice cu grupa alcoolică liberă la C-6, glucuronoconjugarea acestui carbinol oferă metaboliți care pot pătrunde în bariera hematoencefalică fără deconjugare prealabilă și au un efect analgezic datorită afinității ridicate pentru receptorii μ.

La pacienții cu funcție renală afectată, excreția de „C (6) -O-glucuronid” poate fi afectată și poate provoca acumularea acesteia. O ajustare a dozei este esențială într-un astfel de caz. Cu hidromorfonă și oxicodonă, nu se pot forma acum C (6) -O-glucuronide și, prin urmare, utilizarea acestora este posibilă și la pacienții cu insuficiență renală.

Metadonă și piritramidă reprezintă structuri parțiale de morfină, metadonă reprezentând un amestec racemic datorită centrului de asimetrie. Dintre cei doi antipodi, numai izomerul (-) - dezvoltă un efect analgezic care îl depășește pe cel al morfinei cu un factor de patru, antipodul (+) - este ineficient.

Metadonă are, de asemenea, problema metaboliților de lungă durată (până la 75 de ore), ceea ce înseamnă un risc considerabil de acumulare. În contextul terapiei de substituție, trebuie subliniat faptul că metadona suprimă simptomele de sevraj la dependenții de opiacee.

Datorită structurii sale moleculare, piritramida aparține grupului metadonă și are aproximativ aceeași potență analgezică ca morfina (3/4), deși efectele secundare sunt oarecum mai puțin pronunțate.

Relații structură/efect

Cele mai importante elemente structurale pentru efectele opioide, bazate pe morfină ca substanță model, reprezintă următoarele proprietăți:

sistem aromatic fixat steric
aceasta ca substituent pe un atom de carbon cuaternar
S configurația acestui quart. Atom de C
atom bazic de azot la o distanță de 2 atomi de carbon până la litru. centru

Dacă se respectă această „regulă”, se poate realiza o reducere a structurii moleculare până la grupul petidină sau metadonă prin „slăbirea” moleculei de morfină.

Opioide analgezice → Opioide foarte puternice

Fentanilul extrem de eficient (de aproximativ 100 de ori mai puternic decât morfina) nu are însă o structură parțială opioidă, ci este derivat din neuroleptice. Datorită timpului său de înjumătățire plasmatică scurt (aprox. 30 min.), A fost utilizat anterior în combinație cu neuroleptice pentru neuroleptanalgezie.

plasture. Un avans foarte semnificativ în terapia durerii opioide a fost introducerea sistemelor terapeutice transdermice (patch-uri de fentanil TTS), prin care un efect continuu, eliberat lent al analgezicului (printr-o membrană de control) duce la un depozit cutanat. Avantajul enorm al acestei aplicații este că tencuiala trebuie schimbată doar la fiecare 72 de ore.

Utilizarea diferitelor dimensiuni de plasturi permite controlul cantităților de livrare (10cm2 ≡ 25μg fentanil, 20cm2 ≡ 50μg, 30cm2 ≡ 75μg și 40cm2 ≡ 100μg pe oră). Alfentanilul, Sufentanilul și Remifentanilul sunt dezvoltări ulterioare ale Fentanilului și sunt utilizate numai în analgezia perioperatorie.

Opioidele ca analgezice și agoniști opioizi parțiali cu efecte agoniste sau antagonice în terapia durerii

Buprenorfina este un agonist parțial al receptorilor μ și with cu efect analgezic de aproximativ 30 de ori mai puternic decât morfina. Datorită curbei doză/efect în formă de clopot, se obține doar o scădere a efectului după atingerea efectului maxim prin creșterea dozei.

Datorită afinității extrem de puternice pentru receptorul μ, acesta poate fi deplasat doar cu dificultate de naloxonă; în cazul depresiei respiratorii, trebuie aplicat doxapram, care stimulează respirația direct. Trebuie subliniat faptul că buprenorfina cu greu provoacă constipație, iar mușchiul sfincter Oddi (mușchiul sfincterului) nu este nici contractat.

Nalbufina este un antagonist al receptorilor μ și un agonist al receptorului κ. Este un opioid sigur, în principal din cauza depresiei respiratorii inferioare la pediatrie.

Literatură:

Ramírez-Maestre C, Reyes-Pérez Á, Esteve R, López-Martínez AE, Bernardes S, Jensen MP. Prescripție de medicamente pentru durerea opioidă pentru durerea cronică în centrele de îngrijire primară. Rolurile de acceptare a durerii, intensitatea durerii, simptome depresive, catastrofizarea durerii, sex și vârstă. Int J Environ Res Health Public. 2020; 17 (17): E6428. Publicat în 2020 septembrie 3. doi: 10.3390/ijerph17176428

Günther T, Dasgupta P, Mann A și colab. Direcționarea mai multor receptori opioizi - analgezice îmbunătățite cu efecte secundare reduse? Br J Pharmacol. 2018; 175 (14): 2857-2868. doi: 10.1111/bph.13809