Excreția colesterolului transintestinal (TICE) - o nouă cale către curățarea colesterolului

Claire Blanchard, #, François Moreau, #, Bertrand Cariou și Cédric Le May *

IRS-ONU, institut toracic, unitate Inserm UMR 1087/CNRS UMR 6291, 8, quai Moncousu, 44007 Nantes Cedex 1, Franța

Intestinul joacă un rol crucial în absorbția și secreția limfatică a colesterolului sub formă de chilomicroni. Descoperirea excreției trans-Colesterolul intestinal (TICE) îmbunătățește implicarea intestinului în metabolismul colesterolului. CTBT este inductibil, complementar excreției prin conducta biliară și permite eliminarea directă a colesterolului din sângele din lumenul intestinului. Această cale este slab caracterizată, dar mai mulți jucători moleculari din TICE au fost identificați recent. Două studii arată că TICE este implicat în colesterolul invers, calea de transport anti-aterogenă, sugerând că stimularea acestuia ar putea ajuta la reducerea bolilor cardiovasculare.

Intestinul subțire joacă un rol crucial în absorbția colesterolului alimentar și biliar, precum și a secreției sale limfatice ca chilomicroni (cale exogenă a lipoproteinelor). Recent, a apărut o nouă cale metabolică numită TICE (excreția trans-intestinală a colesterolului) care joacă un rol central în metabolismul colesterolului. TICE este o cale inductibilă, complementară căii hepatobiliare, permițând eliminarea colesterolului plasmatic direct în lumenul intestinal prin enterocite. Această cale este slab caracterizată, dar mai mulți actori moleculari ai TICE au fost identificați recent. Deși este o chestiune de dezbatere, două studii independente sugerează că TICE este implicat în calea de transport anti-aterogenă a colesterolului invers. Astfel, TICE este o țintă inovatoare de medicamente pentru a reduce bolile cardiovasculare.

C. Blanchard și F. Moreau au adus o contribuție echivalentă la scrierea manuscrisului.

tice

Reprezentarea schematică a excreției trans-colesterolul intestinal și excreția biliară.

În 2007, echipa olandeză a lui Groen a oferit prima demonstrație a existenței unei excreții trans-colesterol din sânge intestinal (ICST) (Figura 1) [8]. Cercetătorii au creat un by-pass al căilor biliare și au perfuzat lumenul intestinal cu o soluție izo-osmotică care conține acceptori de colesterol; apoi au măsurat, la 30 de minute după injecția intravenoasă de colesterol radioactiv, apariția acestuia în perfuzații intestinali. În cele din urmă, același grup a arătat că TICE este activ în principal în partea proximală a intestinului; autorii au estimat că, la șoarecii C57BL6, 33% din colesterolul fecal ar proveni de la TICE, în timp ce 17% ar proveni din conducta biliară. Aceste rezultate fac din TICE o cale principală de eliminare a colesterolului din organism [9]. Cu toate acestea, contribuția relativă a acestei căi la excreția colesterolului fecal este probabil dependentă de fondul genetic al șoarecelui studiat; la șoareci FVB (Friend virus de tip B.), contribuția CTBT ar fi de 20% [6].

În prezent, mecanismele moleculare care reglementează această cale metabolică rămân slab caracterizate. Această revizuire rezumă cunoștințele disponibile în prezent pe CTBT.

Care lipoproteine ​​furnizează colesterol TICE ?

Colesterolul, datorită hidrofobicității sale, circulă în sânge în complexe moleculare sferice formate din lipide și proteine ​​(apolipoproteine, Apo) numite lipoproteine. Există două clase principale de lipoproteine: lipoproteine ​​Apo-B (chilomicroni, VLDL [lipoproteine ​​cu densitate foarte mică], LDL) și lipoproteine ​​Apo-A (HDL, lipoproteină de densitate mare).

Actori moleculari implicați în CTBT. Unii jucători implicați sau potențial implicați în TICE sunt reprezentați: LDL și receptorul lor (LDLR), HDL și anumiți transportori intestinali (ABCB1a/b, ABCG5/8 și NPC1L1).

Identificarea transportorilor de colesterol implicați în TICE

Destinatarul gunoier clasa BI (SRBI), cunoscută pentru interacțiunea cu LDL și HDL, este exprimată la nivelul apical și basolateral al enterocitelor. Van der Velde și colab. au arătat că șoarecii FVB au hrănit o dietă bogată în grăsimi sau bogată în grăsimi occidental, au un ICRT semnificativ crescut în comparație cu șoarecii supuși unei diete de control [15] (vezi mai jos), iar aceste diete induc, de asemenea, expresia intestinală a SRBI [15]. Având în vedere această corelație, autorii au sugerat că SRBI ar putea fi implicat activ în CTBT. Cu toate acestea, la șoareci SRBI bătut (KO), TICE este fie nemodificat [14], fie semnificativ crescut [15]. La fel, supraexpresia intestinală a SRBI la șoareci cu excreție deficitară de colesterol biliar nu a avut un efect semnificativ asupra excreției de colesterol fecal [16]. Aceste rezultate sugerează că SRBI nu joacă un rol major în activitatea TICE. Alternativ, este, de asemenea, posibil ca deficiența totală a SRBI să fie compensată de alte proteine ​​exprimate la polul basolateral.

Receptorul LDL (LDLR) este exprimat la membrana basolaterală a enterocitelor, unde asigură cea mai mare parte a captării enterocitelor de LDL la rozătoare (Figura 2) [10]. Șoarecii deficienți în proprotein convertază subtilizină kexin tip 9 (șoareci PCSK9), un inhibitor natural al LDLR, se caracterizează printr-o cantitate mare de LDLR intestinal și o creștere semnificativă a ICRT comparativ cu cea a șoarecilor sălbatici [10]. Invers, injecția de proteină PCSK9 recombinantă la acești șoareci deficienți degradează LDLR intestinal și reduce ICRT cu 35%. Efectul inhibitor al PCSK9 asupra TICE este dependent de LDLR, deoarece nu a fost observat la șoarecii LDLR-KO [10]. În același timp, statinele, care cresc expresia LDLR, stimulează TICE la șoarecii sălbatici, dar nu au niciun efect la șoarecii LDLR-KO. Aceste rezultate sugerează că LDLR este un jucător cheie în TICE, deoarece modularea acută a expresiei sale modifică nivelurile de TICE. Cu toate acestea, în mod neașteptat, deficitul de LDLR la șoareci nu scade TICE, dar tinde să-l mărească, sugerând stabilirea unor căi alternative de compensare pe termen lung, care rămân de identificat [10].