Ezetimibul inhibă absorbția colesterolului PZ - Pharmazeutische Zeitung

FARMACIE

de Thilo Bertsche și Martin Schulz, Berlin *)

*) cu colaborarea lui Hartmut Morck, Margit Schmidt și Petra Zagermann-Muncke

Noul inhibitor de absorbție a colesterolului ezetimib este pe piață în Germania (Ezetrol®) din noiembrie 2002. Medicamentul inhibă absorbția colesterolului alimentar în intestin și a reușit să scadă semnificativ nivelul colesterolului în studii. Mecanismul de acțiune nu este încă clar.

Statinele sunt în prezent cel mai important grup de medicamente în terapia de scădere a lipidelor. Prin atacarea HMG-CoA reductazei, o enzimă cheie în biosinteza colesterolului este blocată. Statinele sunt, prin urmare, sinonime cu inhibitori ai enzimei de sinteză a colesterolului sau, pe scurt, inhibitori ai CSE. Deoarece biosinteza colesterolului este restricționată, mai mult colesterol este extras din sângele circulant pentru a satisface nevoile fiziologice. Nivelul sanguin al particulelor de colesterol fiziopatologic discutabile este astfel redus.

Datorită altor mecanisme de acțiune, de exemplu, influențând nivelul fibrinogenului, statinele au un efect independent de nivelul colesterolului și este utilizat în prevenirea bolilor cardiovasculare. Deoarece aceste proprietăți suplimentare par a fi pronunțate în mod diferit pentru statinele individuale, rezultatele studiilor clinice pot fi transferate numai altor ingrediente active din acest grup într-o măsură limitată (1).

Rezultatele prezentate în studii clinice ample, în special pentru simvastatină (de exemplu, Zocor®) și pravastatină (de exemplu, Pravasin®) demonstrează în mod clar beneficiile statinelor ca medicamente care scad colesterolul. Aceste rezultate pozitive trezesc interesul în utilizarea medicamentelor cu noi mecanisme de acțiune pentru a obține efecte benefice suplimentare - posibil în combinație cu statine. Cu toate acestea, substanțele noi trebuie, desigur, să fie măsurate în raport cu eficacitatea clinică foarte bine documentată a statinelor.

Clasificarea chimică

Ezetimibul este numit după IUPAC: (3R, 4S) -1- (4-fluorofenil) -3 - [(3S) -3- (4-fluorofenil) -3-hidroxipropil] -4- (4-hidroxifenil) -azetidină- 2-on. Formula moleculară este C24H21F2NO3, greutatea moleculară este 409,44 (2). Structural, nu este comparabil cu agenții anteriori de scădere a lipidelor.

Indicații și utilizări

Ezetimibe este aprobat pentru tratamentul

hipercolesterolemie primară (heterozigotă familială și nefamiliară), singură sau în combinație cu o statină, care însoțește o dietă;
hipercolesterolemie familială homozigotă în combinație cu o statină; pacienții pot primi alte terapii concomitente (cum ar fi afareza LDL);
sitosterolemie homozigotă (fitosterolemie).

Pacientul trebuie să respecte în mod constant o dietă hipolipemiantă chiar și în timpul tratamentului cu ezetimib (4).

Doza o dată pe zi de 10 mg este recomandată atât pentru terapia mono, cât și pentru cea combinată. Poate fi luat independent de aportul alimentar. Doza nu trebuie ajustată la pacienții vârstnici, copii și adolescenți cu vârsta peste zece ani. Nu sunt disponibile date clinice pentru copiii cu vârsta sub zece ani. Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară (scor Child-Pugh de la 5 la 6) sau la pacienții cu insuficiență renală. Tratamentul cu ezetimib nu este recomandat pentru insuficiența hepatică severă cu un scor Child-Pugh de 7 sau mai mult (3).

Profilul medicamentului Ezetimibe este componenta activă a medicamentului Ezetrol® de la MSD Essex Pharma, Lindenplatz 1, 85540 Haar. Un comprimat conține 10 mg ezetimib. Se utilizează următorii aditivi: carmeloză sodică încrucișată, lactoză monohidrat, stearat de magneziu, celuloză microcristalină, povidonă și dodecil sulfat de sodiu (3).

Efecte și mecanism de acțiune

Ezetimibe are un nou mecanism de acțiune necunoscut anterior. Se atașează de marginea periei intestinului subțire, inhibă transportorii pentru colesterol din membrana celulelor mucoasei și astfel absorbția acestuia. Dacă se reduce transportul colesterolului de la intestin la ficat, se stochează mai puțin acolo și crește clearance-ul colesterolului din sânge. Spre deosebire de schimbătorii de anioni, cum ar fi colestiramina, ezetimibul nu crește excreția biliară. Biosinteza ficatului nu este inhibată.

Combinația de ezetimib, care scade aportul de colesterol pentru ficat, cu o statină, care inhibă sinteza în ficat, realizează o scădere sinergică a colesterolului.

Ezetimibul este absorbit și metabolizat într-un glucuronid, care, de asemenea (prezentat în experimentele pe animale) inhibă absorbția colesterolului. Există o circulație enterohepatică. Nu s-a clarificat încă dacă acumularea pe marginea periei a intestinului subțire are loc local din lumenul intestinal sau sistemic după resorbție și distribuție prin fluxul sanguin. Studiile asupra diferitelor ținte potențiale ale ezetimibului și ale glucuronidei sale au fost până acum negative (3, 4).

Efecte secundare

Efectele secundare observate în studiile clinice pe parcursul a 8 până la 14 săptămâni la un total de 3366 pacienți cu o doză de 10 mg ezetimib singur sau în combinație cu o statină au fost, în general, ușoare și tranzitorii. Incidența a fost comparabilă cu cea a grupului placebo.

Cefaleea, durerile abdominale și diareea au fost frecvente (la 1 până la 10% dintre pacienți) în monoterapie. În terapia combinată a ezetimibului cu statină, cefalee, oboseală, dureri abdominale, diaree, flatulență, greață, mialgie și o creștere a alaninei aminotransferazei (ALT, glutamat piruvat transaminază, GPT) și aspartat aminotransferază (AST, glutamat oxalacet sinonim Transaminază, GOT). Creșteri semnificative clinic ale creatinin kinazei (de peste 10 ori limita superioară a normalului) nu au fost mai frecvente la monoterapie sau la asocierea cu statine decât la placebo (3).

Sitosterolemie (fitosterolemie) Fitosterolemia este o boală de stocare a sterolului, foarte rară, moștenită, care se caracterizează, printre altele, prin xantome nodulare și o predispoziție ridicată la arterioscleroza coronariană prematură. Xantomele pielii și tendoanelor sunt semne externe ale hipercolesterolemiei familiale, dar nu apar la toți pacienții.

În plus față de nivelurile serice crescute sau normale de colesterol, pacienții cu sitosterolemie au niveluri semnificativ crescute de fitosteroli sitosterol și campesterol. Acești steroli se acumulează în toate țesuturile, cu excepția creierului. Cauze sunt considerate o creștere a absorbției intestinale a sterolilor din plante, afectarea excreției biliare și scăderea sintezei colesterolului. Cu toate acestea, cauza principală a acestei tulburări metabolice este până acum necunoscută.

În plus față de restricțiile dietetice privind aportul de colesterol și sterol vegetal, se încearcă întreruperea ciclului de acid biliar enterohepatic prin administrarea de rășini de legare a acidului biliar, cum ar fi colestiramina. Sunt posibile și intervenții operative. Administrarea de sitostanol, un sterol vegetal saturat nerezorbabil, pare, de asemenea, să aibă succes (8).

Contraindicații

Terapia cu ezetimib și o statină este contraindicată în timpul sarcinii și alăptării. Sunt disponibile date insuficiente pentru administrarea ezetimibului singur, astfel încât acesta nu poate fi recomandat.

Transaminazele trebuie verificate la începutul tratamentului și în cursul următor, în special în terapia combinată. Insuficiența hepatică moderată sau severă (scor Child-Pugh peste 7) este o contraindicație. Cantitatea de lactoză conținută în medicamentul finit este probabil prea mică pentru a declanșa semne specifice de intoleranță la lactoză (3).

Interacțiuni

Ezetimibul nu induce izoenzime ale citocromului P-450. Utilizarea simultană a antiacidelor a scăzut rata de absorbție, dar nu a afectat biodisponibilitatea agentului hipolipemiant. Această interacțiune nu este relevantă din punct de vedere clinic.

Colestyramina a redus ASC a ezetimibului cu 55%. Administrarea concomitentă de fenofibrat sau gemfibrozil a crescut concentrația acestuia de 1,5 până la 1,7 ori. Cu toate acestea, acest lucru nu a fost relevant din punct de vedere clinic.

Eficacitatea și tolerabilitatea ezetimibului în combinație cu fibrate nu au fost investigate. Deoarece studiile preclinice au arătat un risc de colelitiază (boala de calculi biliari), această combinație nu este recomandată. Nu au existat interacțiuni relevante clinic cu statine administrate concomitent, cum ar fi atorvastatina, simvastatina, pravastatina, lovastatina sau fluvastatina (3).

Farmacocinetica

După administrarea orală, ezetimibul este absorbit rapid și glucuronidat la gruparea 4-hidroxifenil. Substanța activă și metabolitul inhibă absorbția colesterolului.

Concentrația plasmatică maximă maximă (Cmax) este atinsă după 1 până la 2 ore pentru glucuronid și după 4 până la 12 ore pentru ezetimib. Biodisponibilitatea absolută nu poate fi determinată deoarece substanța este practic insolubilă în soluții apoase adecvate pentru injecție.

Aportul simultan de alimente (mese bogate în grăsimi sau mese fără grăsimi) nu afectează biodisponibilitatea perorală. Prin urmare, pacientul poate lua comprimatele indiferent de alimente.

Legarea proteinelor plasmatice la om este de 99,7% pentru ezetimib și de 88 până la 92% pentru glucuronid. Ezetimibul este metabolizat în principal în intestinul subțire și ficat prin conjugare glucuronidă (reacție de fază II) și apoi excretat în bilă. Ingredientul activ este doar ușor transformat oxidativ (reacția de fază I). Proporția de ezetimib în plasmă este de 10 până la 20 la sută, cea a glucuronidei de 80 până la 90 la sută din concentrația totală.

Curbele concentrației plasmatice-timp ale formei glucuronidizate și neglucuronidizate au dat multiple vârfuri în studiile cinetice, ceea ce sugerează un ciclu enterohepatic. Acest lucru încetinește eliminarea din plasmă.

Timpul de înjumătățire al ezetimibului și al glucuronidei sale este de aproximativ 22 de ore. Testele de radiomarcare au arătat că 78% din doza administrată a fost excretată în fecale și 11% în urină.

Absorbția și metabolismul la copii sunt similare cu cele la adulți. Concentrațiile plasmatice ale tezetimibului total (ezetimib și glucuronidul său) sunt aproximativ de două ori mai mari la pacienții vârstnici (65 ani și peste) decât la pacienții mai tineri (cu vârsta cuprinsă între 18 și 45 de ani). Cu toate acestea, scăderea nivelului de colesterol LDL și profilul de risc sunt comparabile la ambele grupe de vârstă, astfel încât nu este necesară o ajustare a dozei la vârstnici.

La pacienții cu insuficiență hepatică ușoară (scor Child-Pugh 5 sau 6), ASC pentru tezetimib total a fost de aproximativ 1,7 ori mai mare decât cea a subiecților sănătoși. În cazul insuficienței renale severe (clearance-ul mediu al creatininei mai mic de 30 ml/min), ASC medie pentru ezetimib total a fost crescută de aproximativ 1,5 ori după o doză unică de 10 mg de substanță activă. Concentrațiile plasmatice totale de zetimib sunt ușor mai mari la femei decât la bărbați. Cu toate acestea, deoarece aceste diferențe nu sunt relevante clinic, nu este necesară o ajustare a dozei în funcție de sex (3-5).

Studiu clinic

Într-un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo la 892 de pacienți, ezetimibul a fost utilizat în hipercolesterolemia primară (6). După o fază preliminară de dietă, pacienții cu valori ale LDL între 130 și 250 mg/dl și valori ale trigliceridelor sub 350 mg/dl au primit fie ezetimib de 10 mg, fie placebo pe cale orală în fiecare dimineață timp de douăsprezece săptămâni. Parametrul țintă principal a fost scăderea nivelului de colesterol LDL.

Ezetimibe a reușit să reducă semnificativ LDL cu o medie de 16,9%, comparativ cu o creștere a grupului placebo de 0,4% (rezumatul valorii p Fiind primul inhibitor al absorbției colesterolului, ezetimibul este un medicament inovator cu un nou mecanism de acțiune, dar ale cărui detalii nu au fost încă clarificate.

Atât ca monoterapie, cât și în combinație cu statine, scade LDL și colesterolul total și crește HDL. Acest lucru a fost demonstrat în studiile clinice. Nu se știe dacă acest lucru poate reduce și riscul de morbiditate și mortalitate cardiovasculară, așa cum s-a dovedit pentru unele statine. În studiile anterioare, scăderea LDL și, mai ales, creșterea HDL a redus riscul cardiovascular. Cu toate acestea, studiul HPS publicat în prezent (9) ridică întrebarea dacă nivelul colesterolului ca parametru de risc trebuie reevaluat.

Ezetimibe a fost bine tolerat în studiile clinice. Incidența efectelor secundare a fost la nivelul placebo. Cu toate acestea, studiile pe termen lung nu sunt disponibile. Prin urmare, beneficiul nu poate fi încă evaluat concludent. Deoarece beneficiul terapeutic ridicat al unor statine, în special simvastatina și pravastatina, a fost dovedit pentru prevenirea bolilor cardiovasculare, posibila valoare viitoare a ezetimibului va sta mai degrabă în combinație cu statine decât în monoterapie.

Ezetimibe ar putea oferi o opțiune specială în tratamentul tulburărilor rare ale metabolismului lipidic.

N. N., inhibitori ai CSE în profilaxia infarctului miocardic. Arzneitelegramm 7 (1998) 66-67.
Lista substanțelor farmaceutice. ABDATA, Eschborn 2002.
Informații de specialitate Ezetrol®. MSD Essex Pharma, începând cu 10/2002.
Comunicare personală din MSD din 18 decembrie 2002.
Patrick, J. E., și colab., Dispoziția inhibitorului selectiv de absorbție a colesterolului ezetimib la subiecți bărbați sănătoși. Metab de droguri. Dispune. 30 (2002) 430-437.
Dujovne, C. A., și colab., Eficacitatea și siguranța unui nou inhibitor selectiv puternic al absorbției colesterolului ezetimib la pacienții cu hipercolesterolemie primară. La. J. Cardiol. 90 (2002) 1092-1097.
Gagne, C., și colab., Eficacitatea și siguranța ezetimibului adăugată la terapia cu statine în curs de desfășurare pentru tratamentul pacienților cu hipercolesterolemie primară. La. J. Cardiol. 90 (2002) 1084-1091.
Lytt-Johann, D., von Bergmann, K., Fitosterolemie: diagnostic, caracterizare și abordări terapeutice. Ann. Med. 29 (1997) 81-184.
Grupul colaborativ privind studiul protecției inimii. MRC/BHF Heart Protection Study privind scăderea colesterolului cu simvastatină la 20.536 de persoane cu risc crescut: un studiu randomizat controlat cu placebo. Lancet 360 (2002) 7-22.

Adresa autorului:
Centrul pentru informații despre medicamente și practici farmaceutice (ZAPP) al ABDA
Jägerstrasse 49/50
10117 Berlin