Farmacocinetica dozării medicamentelor în obezitate PZ - Pharmazeutische Zeitung

De Stefanie Paasch/Persoanele cu obezitate nu numai că au un procent mai mare de grăsime corporală decât persoanele cu greutate normală, ci și un volum mai mare de sânge. Acest lucru trebuie luat în considerare la administrarea medicamentelor, mai ales dacă acestea au un domeniu terapeutic îngust. Afirmațiile generale privind ajustarea dozei sunt dificile sau chiar imposibile.

obezitate

Creșterea masei corporale la persoanele obeze nu se datorează doar unei proporții mai mari de grăsime corporală. Mai degrabă, multe componente individuale joacă împreună, care sunt responsabile pentru afișarea crescută pe scară. Cu toate acestea, masa grasă joacă un rol cheie și crește proporțional mai repede decât ceilalți factori.

Datorită procentului mai mare de grăsime corporală, mușchii scheletici și scheletul trebuie să facă mai multă muncă atunci când se mișcă, similar antrenamentului de forță. Pentru a continua să suporte povara corpului, se acumulează mai multă masă musculară. În plus, se stimulează formarea osteoblastelor, ceea ce face structura osoasă mai compactă. Volumul de sânge crește, de asemenea. Deoarece, pe lângă mușchi și organe, țesutul adipos trebuie să fie alimentat cu sânge și substanțe nutritive, deși țesutul adipos este mai puțin bine furnizat cu sânge decât alte țesuturi (1).

Mușchiul inimii se adaptează la creșterea volumului de sânge. Masa sa crește, la fel ca și a celorlalte organe interne. Datorită noii formațiuni și creșterii volumului de celule și a suprafeței mai mari asociate care urmează să fie furnizate, volumul intra și extracelular este, de asemenea, crescut.

Absorbția aproape neschimbată

Condițiile corporale modificate ale unei persoane obeze sugerează că absorbția medicamentelor diferă de cea a persoanelor cu greutate normală. Cu toate acestea, există studii care, atunci când se compară cele două colective, arată că aportul oral de substanțe active în cauză nu diferă semnificativ (2, 3).

Volumul de distribuție al unui ingredient activ este în mare măsură determinat de proprietățile sale fizico-chimice. În plus, dimensiunea țesutului, permeabilitatea și afinitatea, precum și legarea proteinelor plasmatice afectează echilibrul de distribuție. Concentrațiile de albumină ale persoanelor obeze și cu greutate normală nu diferă semnificativ între ele. În ceea ce privește α1-glicoproteina acidă, un marker al apărării imune nespecifice, există afirmații diferite despre o proporție scăzută, egală sau crescută (1, 2, 3, 4). Cu toate acestea, acest lucru nu are, în general, o influență semnificativă asupra concentrației substanței active.

Substanțele medicinale, care au predominant proprietăți lipofile, sunt distribuite în țesutul gras, în timp ce substanțele active hidrofile se acumulează în compartimente apoase. Riscul unor doze inadecvate de ingrediente active crește, prin urmare, odată cu creșterea obezității. Distribuția crescută a substanțelor medicamentoase lipofile în țesutul adipos are ca rezultat o concentrație scăzută de substanțe active în sânge atunci când se administrează doza standard. De asemenea, concentrațiile sanguine ale ingredientelor active hidrofile sunt în domeniul subterapeutic atunci când se utilizează doze de greutate normală. Creșterea masei de organe și mușchi, precum și conținutul mai ridicat de apă din corp sunt responsabile pentru acest lucru. Comparativ cu influența țesutului adipos, aceasta este mai mică, dar nu este neglijabilă (2).

De exemplu, doza de aminoglicozide hidrofile la persoanele obeze ar trebui ajustată. Volumul de distribuție crescut care trebuie luat în considerare este inclus în calculul dozei cu un factor de corecție specific. Pe de altă parte, dacă calculul se bazează pe greutatea ideală, doza este prea mică. Atunci când se utilizează greutatea corporală totală (TBW), doza este prea mare și riscul de nefro- și ototoxicitate crește.

Heparina și alte heparine cu greutate moleculară mică se distribuie în volumul de sânge. Deși absorbția după administrarea subcutanată este redusă la persoanele obeze, acest efect nu a fost încă descris ca semnificativ. Doar volumul crescut de distribuție trebuie luat în considerare prin creșterea dozei. Enoxaparina, de exemplu, trebuie administrată de două ori pe zi în loc de o dată pe zi pentru profilaxie (5, 6, 7). La pacienții non-chirurgicali, este posibilă o doză alternativă de 0,5 mg/kg TBW o dată pe zi (5).

"width =" 300 "height =" 194 "/>

Citostaticul trebuie să intre în venă. Acest lucru necesită pregătirea atentă a aplicației de către personal instruit.

Diferențe mici în metabolismul medicamentelor

Reacțiile de oxidare, reducere și hidroliză care au loc în faza I a biotransformării sunt similare la persoanele obeze și cu greutate normală sau ușor crescute în cazul greutății corporale mai mari, dar acest lucru în sine nu este un motiv pentru ajustarea dozajului substanței active. Cu toate acestea, acest lucru trebuie avut în vedere pentru o evaluare generală sub influența altor factori. O diferență poate fi observată în faza II a biotransformării, în special în glucuronidare și sulfatare. Ambele sunt crescute la persoanele obeze, dar numai creșterea glucuronoconjugării pare să aibă o amploare semnificativă (3).

Funcția ficatului nu este afectată în ciuda acumulării de grăsime în organ. În cazul ficatului gras, există o corelație clară între testele funcției hepatice și capacitatea metabolismului substanței active. Unele dintre enzimele CYP prezintă activitate modificată. Enzima CYP2E1 prezintă un metabolism crescut la pacienții obezi, care scade odată cu scăderea în greutate (1, 3, 4).

În plus, trebuie luată în considerare activitatea metabolică a altor țesuturi, în special a țesutului adipos. Glutationul transhidrogenază al țesutului adipos alb este responsabil pentru descompunerea insulinei. Acesta este un punct de plecare pentru a explica hiperinsulinemia la obezi.

O afirmație generală despre clearance-ul renal la persoanele obeze este foarte dificilă. În mai multe studii care au folosit clearance-ul creatininei (CLcr) pentru a calcula rezultatele, rezultatele au fost foarte diferite. Aceste diferențe nu se datorează numai faptului că s-au folosit diferite formule. Un alt motiv este că atunci când se utilizează formula Cockcroft-Gault, s-a folosit TBW sau rezultatul a fost apoi normalizat folosind TBW sau greutatea slabă (LBW). Aceasta schimbă considerabil valorile rezultate pentru rata de filtrare glomerulară (GFR), așa cum Janmahasation și colab. folosind formula Cockcroft-Gault a arătat (8).

Demirovic și colab. examinați atât influența diferitelor formule de calcul (Cockcroft-Gault, MDRD și formula Salazar-Corcoran), cât și utilizarea diferiților parametri de greutate pe CLcr. Au comparat rezultatele calculate cu cele determinate experimental. Rezultatul a arătat că calculul bazat pe LBW și FFW cu ecuația Cockcroft-Gault ca singură metodă nu a condus la diferențe semnificative în raport cu CLcr determinat experimental (9). Alte studii ajung la aceleași rezultate (4, 10, 11), motiv pentru care se poate spune pe scurt că formula Cockcroft-Gault care utilizează LBW ar trebui folosită pentru a calcula GFR la persoanele obeze.

Timpul de înjumătățire plasmatică prin eliminare nu trebuie ignorat ca o altă variabilă farmacocinetică. Depinde atât de volumul de distribuție, cât și de clearance-ul renal. Conform modificărilor descrise mai sus, acest lucru este crescut sau scăzut la persoanele obeze comparativ cu persoanele cu greutate normală.

În rezumat, se poate spune că dozele de medicamente la persoanele obeze ar trebui examinate și o ajustare a dozei ar trebui verificată individual. Acest lucru se aplică mai ales ingredientelor active cu o gamă terapeutică restrânsă, imunosupresoare, antibiotice, agenți chimioterapeutici, anticoagulante sau medicamente al căror efect farmacologic nu poate fi măsurat sau evaluat direct. De aceea, la începutul unei astfel de terapii, este recomandabil să efectuați o monitorizare terapeutică a medicamentelor ori de câte ori este posibil, pentru a evita supradozajul și supradozajul, pentru a crește siguranța terapiei medicamentoase și pentru a îmbunătăți succesul terapiei. /

literatură

  1. Cheymol G. Efectele obezității asupra farmacocineticii. Clin Pharmacokinet 2000; 39 (3): 215-231.
  2. Lee JB, PharmD; P. Winstead S, PharmD; Cook AM, Health Care din Marea Britanie, Departamentul de Farmacie, Universitatea din Kentucky Modificări farmacocinetice în obezitate Ortopedie 2006; 29 (11): 984.
  3. Blouin RA, Warren GW. Considerații farmacocinetice la obezitate. Journal of Pharmaceutical Science 1999; 88: 1-7.
  4. Hanley MJ, Abernethy DR, Greenblatt DJ. Efectul obezității asupra farmacocineticii medicamentelor la oameni. Clin Pharmacokinet 2010; 49 (2): 71-87.
  5. Rondina MT, Wheeler M, Rodgers GM, Draper L, Pendleton RC. Dozarea pe bază de greutate a Enoxaparinei pentru profilaxia TEV la pacienții obezi morbid, medical-III. Cercetarea trombozei 2010; 125: 220-223.
  6. Rowan BO, Kuhl DA, Lee MD, Tichansky DS, Madan AK. Niveluri anti-Xa la pacienții cu chirurgie bariatrică care primesc enoxaparină profilactică. Chirurgia obezității 2008; 18: 162-166.
  7. Simone EP, Madan AK, Tichansky DS, Kuhl DA, Lee MD. Comparația a două regimuri de dozare a heparinei cu greutate moleculară mică pentru pacienții supuși unei intervenții chirurgicale bariatrice laparoscopice. Surg Endosc 2008; 22: 2392-2395.
  8. Janmahasatian S, Duffull SB, Chagnac A, Kirkpatrick CMJ, Green B. Masa corporală slabă normalizează efectul obezității asupra funcției renale. Br J Clin Pharmacol 2008; 65 (6): 964-965.
  9. Demirovic J, Pai AB, Pai MP. Estimarea clearance-ului creatininei la pacienții obezi morbid. Am J Health-Syst Pharm 2009; 66: 642-648.
  10. Duffull SB, Dooley MJ, Green B, Poole SG, Kirkpatrick CMJ. Un descriptor standard al greutății pentru ajustarea dozei la pacientul obez. Clin Pharmacokinet 2004; 43 (15): 1167-1178.
  11. Han PY, Duffull SB, Kirkpatrik CM. Dozarea în obezitate: o soluție simplă la o mare problemă, Clin Pharmacol Ther 2007; 82: 505-508 în Hanley și colab., 2010, p. 77.
  12. Janmahasatian S, Duffull SB, Ash S, Ward LC, Byrne NM, Green B. Cuantificarea greutății corporale slabe. Clin Pharmacokinet 2005; 44 (10): 1051-1065.

Stefanie Paasch, farmacist calificat, Pharmacy University Hospital Heidelberg, Im Neuenheimer Feld 672, 69120 Heidelberg, email: stefanie.paasch (at) med.uni-heidelberg.de

  • Pentru a vizualiza farmacia.