Farmacoterapia obezității
Statutul actual și perspectivele
Thomas Rotthoff și Werner A. Scherbaum, Düsseldorf
Succesul pe termen lung în terapia obezității este dificil de obținut, motiv pentru care terapia medicamentoasă pare utilă. Cu toate acestea, pentru medicamentele disponibile, doar o durată limitată a terapiei poate fi recomandată, din cauza situației de studiu și a efectelor secundare. În ciuda influenței pozitive asupra parametrilor surogat individuali, beneficiile acestor opțiuni de terapie apar în continuare mai puțin decât convingătoare în general, nu există studii finale care să dovedească un beneficiu dincolo de îmbunătățirea parametrilor individuali. În plus față de medicamentele aprobate, perspectivele noilor concepte terapeutice sunt prezentate în acest articol de revizuire.
Cuvinte cheie: rimonabant, sibutramină, orlistat, axokină, topiramat
Terapia medicamentoasă 2006; 24: 314-9.
Tabelul 1. Simpatomimetice pentru terapia pe termen scurt pentru pierderea în greutate
Boxogetten® S-vencipon, Recatol® mono
Prevalența crescândă a obezității cu numeroșii săi factori de risc și bolile concomitente reprezintă o provocare terapeutică.Multe terapii conservatoare prezintă un succes redus pe termen lung, motiv pentru care nevoia de opțiuni de terapie medicamentoasă este în creștere. În următoarea prezentare generală, pe lângă medicamentele aprobate pentru terapia obezității, sunt prezentate și discutate alte ingrediente active care influențează greutatea și perspectivele unor noi concepte terapeutice.
Terapia pe termen scurt
Simpatomimeticele cu acțiune centrală aprobate pentru terapia pe termen scurt pentru pierderea în greutate (Tab. 1) afectează controlul apetitului și al sațietății. Acestea acționează asupra sistemului nervos central prin eliberarea de noradrenalină și dopamină din depozitele extra-granulare de neuroni adrenergici din creier. Există doar câteva studii mai mici despre amfepramonă și fenilpropanolamină. Utilizarea acestor substanțe este aprobată doar pentru un tratament scurt de patru până la șase săptămâni și, prin urmare, nu are nicio importanță pentru terapia necesară pe termen lung a obezității. Deoarece nu există o bază de siguranță pentru terapia pe termen lung, nu se recomandă utilizarea acestor substanțe active în terapia obezității. Acestea nu sunt luate în considerare în liniile directoare pentru tratamentul obezității.
Terapie pe termen lung
Sibutramina și orlistatul au fost singurele substanțe aprobate pentru tratamentul pe termen lung al obezității.
La 21 iunie 2006, rimonabantul a fost aprobat de Agenția Europeană a Medicamentului pentru tratamentul obezității; sunt disponibile în prezent date privind eficacitatea și tolerabilitatea medicamentului pe o perioadă de doi ani.
Sibutramină
Sibutramina (Reductil®) este destinată tratamentului obezității legate de dietă ca parte a unui concept cuprinzător de tratament. Medicamentul a fost aprobat pentru aceasta în ianuarie 1999. Indicațiile actuale sunt un indice de masă corporală (IMC) ≥ 30 kg/m2 și un IMC ≥ 27 kg/m2 cu factori de risc legați de obezitate, cum ar fi diabetul zaharat de tip 2 sau dislipidemia.
Principiul de funcționare și efectele
Sibutramina este un inhibitor al recaptării centrale a noradrenalinei și serotoninei, precum și un inhibitor slab al recaptării dopaminei, efectul principal de scădere în greutate fiind atribuit efectului noradrenergic indirect [1]. Ingredientul activ este aprobat pentru scăderea în greutate și menținerea acestuia în legătură cu o dietă hipocalorică. Sibutramina se administrează în doză de 10 până la 15 mg o dată pe zi. Dacă există doar o pierdere în greutate insuficientă cu o doză de 10 mg/zi, se recomandă creșterea dozei la 15 mg/zi dacă este tolerată.
Rezultatele mai multor analize sistematice ale studiilor pe termen lung cu sibutramină - cu o reducere simultană a caloriilor - au demonstrat o reducere semnificativă, deși moderată, a greutății în comparație cu placebo pe o perioadă de studiu de la unu la doi ani [2, 3]. La examinarea a trei studii cu o durată minimă de un an, pacienții cu sibutramină au pierdut 4,3 kg (interval de încredere 95% [IÎ 95%] 3,6-4,9) mai multă greutate decât pacienții din grupul placebo. IMC ar putea fi redus cu 1,5 kg/m2 în grupurile tratate cu sibutramină în comparație cu placebo. 15% dintre pacienți (95% CI 4-27) au obținut o reducere a greutății de 10% din greutatea inițială sau mai mult [4-6]. Majoritatea participanților la studiu au fost femei. IMC mediu a fost de 33,4 kg/m2, vârsta medie a fost de 47 de ani.
Comparativ cu modificările stilului de viață, terapia cu sibutramină singură are mai puțin succes într-o perioadă de un an: –6,7 kg (± 7,9 kg) față de –5,0 kg (± 7,4 kg). Cu toate acestea, o combinație de modificări ale stilului de viață și sibutramină a fost superioară monoterapiei: -12,1 kg (± 9,8 kg) [7]. În toate studiile, o proporție mare de pacienți care au renunțat la studiu au restricționat valoarea informațională (vezi și caseta).
La diabeticii de tip 2, sibutramina a prezentat o reducere în greutate de 5,1 kg (IÎ 95% 3,2-7,0) comparativ cu placebo într-o perioadă de urmărire de 12 până la 52 de săptămâni [8].
Costurile terapiei
Costurile anuale ale terapiei se ridică la aproximativ 430 de euro (doză zilnică de 15 mg sibutramină; începând din august 2006), în funcție de doza de 10 până la 15 mg pe zi dată în studii. Preparatul necesită o rețetă și nu este rambursat de asigurarea legală de sănătate.
Efecte secundare
În sistemul german de înregistrare spontană a efectelor nedorite, o bază de date comună a Comisiei pentru medicamente a Asociației medicale germane (AkdÄ) și a Institutului federal pentru medicamente și dispozitive medicale (BfArM), 121 de rapoarte de caz cu 467 de efecte nedorite au fost documentate de la aprobare [9]. Majoritatea efectelor adverse se referă la sistemul nervos central, periferic și autonom (cefalee, amețeli, tahicardie, gură uscată și hipertensiune) și tulburări psihiatrice (tulburări de somn, nervozitate, anxietate).
Efectele secundare pentru mio-, endo-, pericard și valvele cardiace reprezintă o pondere relativă de 11% din rapoarte. O atenție sporită a fost acordată acestor efecte secundare, deoarece inhibitorii apetitului folosiți anterior, cum ar fi dexfenfluramina și fenfluramina, au trebuit să fie retrași de pe piață din cauza raportărilor crescute de hipertensiune pulmonară și modificări ale valvei cardiace. Până în prezent nu au fost raportate hipertensiune pulmonară sau modificări ale valvei cardiace pentru sibutramină. Într-un studiu de șase luni, nu s-a putut demonstra o incidență crescută a modificărilor valvei cardiace la administrarea sibutraminei [10]. În toate studiile pe termen lung, s-a observat o creștere semnificativă statistic, deși moderată, a tensiunii arteriale (sistolică cu 1,9 mm Hg, 95% CI 0,2-3,6 sau diastolică cu 1-4 mm Hg) în tratamentul cu sibutramină în comparație cu placebo. și s-a arătat o creștere semnificativă statistic a ritmului cardiac [4, 6, 11, 2].
Deși nu au fost raportate efecte secundare grave în studiile randomizate, limita superioară a intervalului de încredere pentru efectele adverse pentru toți pacienții care au primit sibutramină a fost de 0,15%. Astfel, numărul efectelor secundare grave ar putea fi estimat la 1,5 la 1.000 de cazuri [12].
În critică
De la aprobare, sibutramina (Reductil® sau Meridia® în SUA) a fost criticată în mod repetat de public în ceea ce privește evaluarea beneficiu/risc. Au existat cereri repetate de retragere a pieței. În Europa, preparatul a fost retras temporar de pe piața din Italia și acum poate fi prescris acolo doar de cardiologi, endocrinologi și interniști [13].
Decizia Ministerului Sănătății din Italia a determinat, de asemenea, Agenția Europeană a Medicamentelor EMEA și BfArM să reevalueze medicamentul Reductil® împreună cu alte state membre ale UE [14]. Ca parte a unui proces de evaluare la EMEA, compania s-a angajat să efectueze un studiu pentru a evalua influența sibutraminei asupra riscului cardiovascular [15].
Acest lucru a fost inițiat ca un studiu SCOUT (studiu de rezultat al morbidității/mortalității cardiovasculare Sibutramin la subiecți supraponderali sau obezi cu risc de eveniment cardiovascular); Participanții la studiu sunt supraponderali și obezi, pacienți cu risc cardiovascular care au 55 de ani sau mai mult, adică pacienți cu un IMC cuprins între 27 și 45 kg/m2, diabet zaharat de tip 2 și fie boală coronariană (CHD), fie boală arterială ocluzivă periferică (PAD) > IIa sau pacienți care au suferit deja un atac de cord sau un accident vascular cerebral. Siguranța și eficacitatea pe termen lung a sibutraminei versus placebo în gestionarea greutății corporale la acești pacienți este investigată. Studiul este de așteptat să dureze cinci ani. Rezultatele acestui studiu pe termen lung cu sibutramină vor putea arăta pentru prima dată dacă sibutramina are un efect asupra obiectivelor clinice relevante.
Orlistat
Orlistat (Xenical®) este pe piață de la sfârșitul anilor 1990 și este aprobat în legătură cu o dietă ușor hipocalorică pentru tratamentul pacienților obezi și supraponderali cu un IMC ≥28 kg/m2, cu factori de risc însoțitori.
Principiul de funcționare și efectele
Orlistat este un derivat al lipstatinei, un inhibitor natural al lipazei produs de Streptomyces toxytricini. Orlistat se leagă de lipaza gastro-intestinală din lumenul intestinului subțire. Acest lucru previne hidroliza trigliceridelor care sunt ingerate cu alimente.
Pacienții care iau 120 mg orlistat cu o masă excretă aproximativ o treime din grăsimea pe care o consumă. Acest lucru reduce aportul de grăsimi și calorii [16].
Studiile randomizate pe termen lung pentru un număr mai mare de pacienți sunt disponibile pentru Orlistat. O meta-analiză [2] a 11 studii cu o perioadă de urmărire de cel puțin un an arată o reducere suplimentară a greutății de 2,7 kg (IC 95% 2,3-3,1) comparativ cu placebo. În timpul fazei de menținere a greutății - după reducerea greutății - toți pacienții s-au îngrășat din nou, efectul administrării orlistat fiind cu 7 până la 22% mai mic decât cel al placebo.
Primele experiențe dintr-un studiu controlat randomizat de 54 de săptămâni sunt acum disponibile și pentru adolescenți. Au fost prezentate o reducere a IMC de 0,55 kg/m2 pentru terapia cu orlistat și o creștere de 0,31 kg/m2 pentru placebo [17]. În cel mai lung studiu de urmărire (XENDOS, Xenical în prevenirea diabetului la subiecții obezi), s-a demonstrat o reducere ușoară, dar semnificativă a greutății în comparație cu placebo, după patru ani [18]. În ciuda ușoarei reduceri a greutății, incidența diabetului zaharat de tip 2 a fost mai mică aici decât în grupul placebo.
Efecte secundare
În baza de date comună a AkdÄ și BfArM, 148 de rapoarte de caz cu 487 de efecte adverse au fost documentate de la aprobare [9]. Majoritatea efectelor nedorite se referă la tractul digestiv (abdomen dureros, pancreatită, greață) și modificări ale ficatului și biliare (creșterea enzimelor hepatice, hepatită). Scaunele grase reprezintă până la 50% din efectele secundare [17].
Costurile terapiei
Conform dozei de 120 mg de trei ori pe zi (sau cu fiecare masă principală) specificată în studii, costurile terapiei sunt în jur de 1.200 euro (N3) pentru un an (începând cu august 2006).
Nu există date publicate cu privire la o terapie combinată de sibutramină și orlistat. În general, efectele sibutraminei asupra pierderii în greutate par a fi mai mari decât cele ale orlistatului.
Rimonabant
Rimonabant (Acomplia®) este un antagonist selectiv al receptorului canabinoid 1 (CB1).
Sistemul endocannabinoid contribuie la reglarea fiziologică a echilibrului energetic, a aportului alimentar și a metabolismului lipidelor și glucozei prin efecte metabolice centrale și periferice. Receptorii CB1 pot fi detectați în mai multe regiuni ale creierului și în diferite țesuturi periferice, inclusiv țesutul adipos, tractul gastro-intestinal, hipofiza, glanda suprarenală și ganglionii simpatici, dar și în inimă, plămâni, ficat și vezică. La modelele animale, sistemul endocannabinoid este supra-activat atunci când există un aport excesiv de alimente, astfel încât alimentarea cu alimente poate fi redusă prin blocarea sistemului corespunzător.
Rezultatele studiilor de fază III cu mai mult de 3.000 de pacienți pentru o durată maximă de doi ani sunt acum disponibile, ceea ce demonstrează o reducere a greutății: RIO-Lipidele [23], RIO-Europa [24] și recent publicat RIO-Nord Studiul Americii [25]. Toate cele trei studii arată o reducere semnificativă a greutății pentru rimonabant după un an comparativ cu placebo (Tab. 2).
Studiul RIO North America a înscris pacienți cu un IMC> 27 kg/m2
cu hipertensiune sau dislipoproteinemie tratată sau netratată au fost incluse și randomizate la trei brațe de tratament (5 sau 20 mg rimonabant sau placebo). Proporția pacienților care au reușit să-și reducă greutatea cu mai mult de 10% după un an a fost de 9% în grupul placebo, 11% cu 5 mg rimonabant și 25% cu 20 mg rimonabant. Pacienții cărora li s-a administrat 20 mg rimonabant au fost apoi randomizați din nou și li s-a administrat rimonabant sau tratament placebo pentru încă un an. Greutatea ar putea fi menținută cu utilizarea rimonabantului, în timp ce pacienții cu noua terapie placebo s-au îngrășat din nou.
În studiul RIO-Lipide, au fost incluși pacienții cu dislipoproteinemie netratată, dar au fost excluși pacienții cu diabet zaharat. După un an, au fost detectate o creștere a colesterolului HDL, precum și o scădere a circumferinței abdominale și a trigliceridelor. Celelalte studii arată, de asemenea, o influență pozitivă asupra factorilor de risc cardiometabolici.
Un punct major de critică a tuturor studiilor este rata ridicată a abandonului școlar (Tab. 2). Pentru evaluarea datelor, ultima valoare măsurată a fost utilizată pentru evaluarea pacienților pentru care nu a fost posibilă colectarea greutății după un an. Această abordare este problematică, deoarece se bazează pe ipoteza nerealistă că greutatea nu se schimbă după ultima măsurare. Cu toate acestea, se știe din alte studii privind obezitatea că creșterea în greutate apare adesea din nou după încheierea terapiei cu obezitate. Datorită noului concept de terapie, sunt disponibile inevitabil doar rezultatele studiilor cu valori surogate.
În studiile efectuate până acum, substanța este descrisă ca fiind bine tolerată. Cele mai frecvente efecte secundare includ dureri de cap și greață. Tulburări psihiatrice (depresie, tulburări de anxietate, agitație, tulburări de somn) au condus la întreruperea tratamentului la 7% dintre pacienții care au luat 20 mg rimonabant.
Medicamente cu efect de reducere a greutății
Mai multe substanțe, adesea cu indicații de tratament neurologic sau psihiatric, duc la pierderea în greutate ca efect secundar. Pe baza acestei observații, au fost efectuate studii privind tratamentul obezității.
Pentru inhibitorul selectiv al recaptării serotoninei fluoxetină (de exemplu, Fluctin®), care este, de asemenea, utilizat pentru tulburări alimentare, cum ar fi bulimia, o reducere a greutății în comparație cu placebo a fost descrisă în studii mai scurte și mai mici [19]. O reducere a greutății de 5,1 kg (IC 95% 3,3-6,9) a fost demonstrată pe o perioadă de 24 până la 26 de săptămâni [8], dar efectul nu sa dovedit a fi durabil [20]. Nu am aprobat pregătirea pentru terapia obezității.
Bupropion (Zyban®) este utilizat pentru a sprijini încetarea fumatului pacienților dependenți de nicotină și este, de asemenea, aprobat ca antidepresiv în alte țări. Medicamentul nu este aprobat pentru tratamentul obezității. Cu toate acestea, în studii controlate mai mici, s-a putut documenta un efect moderat asupra greutății corporale, care a variat de la 4,9 ± 3,4% la 1,3 ± peste opt săptămâni la 50 de femei obeze care au consumat 1.600 kcal pe zi 2,4% s-au mutat [21]. Durata studiilor a fost de maximum 48 de săptămâni [22]. Profilul efectelor secundare este problematic, cu efecte secundare în principal psihiatrice și rapoarte de tentative de sinucidere.
Noi abordări terapeutice potențiale
Axokine
În studiile de scleroză laterală amiotrofică (SLA) s-ar putea demonstra că factorul neurotrofic ciliar (CNTF) acționează ca un factor neuroprotector endogen în celulele Schwann și astrocite și este capabil să oprească progresia bolii. O reducere crescută a greutății la acești pacienți în principal non-obezi s-a arătat ca efect secundar.
Acum se știe că CNTF și hormonul leptină, care reglează sațietatea, sunt legate între ele în procesarea semnalului intracelular și au o influență asupra aportului alimentar și a greutății corporale.
Un studiu de 12 săptămâni de determinare a dozei cu 173 de pacienți obezi a fost efectuat cu un CNTF modificat genetic, recombinant și puternic, în care s-a demonstrat o reducere mai mare a greutății comparativ cu placebo [26]. Substanța trebuie injectată subcutanat, ceea ce a dus, de asemenea, la majoritatea efectelor secundare în zona locului de aplicare, cu o creștere a dozei. O aplicație sub formă de tabletă este în curs de desfășurare. Pe lângă greață și tuse, dezvoltarea anticorpilor a fost un efect secundar.
Medicamente antiepileptice: topiramat și zonisamidă
Mecanismele care duc la scăderea în greutate în terapia cu topiramat (Topamax®) sunt încă neclare, dar se presupune un efect de suprimare a apetitului. Efectul anorectic este posibil legat de efectul antagonist al glutamatului. Într-un studiu dublu-orb, controlat cu placebo, s-a demonstrat o pierdere în greutate semnificativ mai mare în comparație cu placebo pe parcursul unui an într-un mod dependent de doză [27], care a persistat și pentru o perioadă mai lungă de timp. Efectele secundare din zona sistemului nervos central și periferic (somnolență, parestezie, tulburări de memorie și tulburări psihiatrice) sunt problematice. Peste 90% dintre pacienții tratați s-au plâns de parestezie, iar la 17% dintre pacienți tratamentul a fost întrerupt din cauza efectelor secundare centrale.
Pentru zonisamidă (Zonegran®) în combinație cu o dietă hipocalorică, există date dintr-un studiu dublu-orb, randomizat și controlat pe parcursul a 16 săptămâni: reducerea în greutate cu administrarea de zonisamidă a fost de 5,9 kg față de 0,9 kg cu placebo [28]. Gama de efecte secundare a fost descrisă ca fiind redusă datorită conciziei studiului. Cu utilizarea pe termen lung, sunt de așteptat reacții adverse precum cele asociate terapiei antiepileptice pe termen lung (vezi mai sus).