Fenilcetonurie - Școala de chimie

Fenilcetonurie

Fenilcetonurie (PKU) este una dintre cele mai frecvente tulburări metabolice congenitale. Acesta este moștenit într-un mod autosomal recesiv, cu o incidență de aproximativ 1 din 8000 [1] nou-născuți. [2] Pacienții afectați nu pot descompune aminoacidul fenilalanină, în urma căreia se acumulează în organism și formează fenilpiruvat, acetat de fenil sau lactat de fenil, care, dacă nu este tratat, duce la o tulburare severă de dezvoltare mentală cu epilepsie. Anumiți metaboliți care Fenil cetone, care sunt excretate cu urina a dat numele bolii. Boala poate fi detectată chiar și la nou-născuți printr-o simplă examinare în serie. O dietă cu conținut scăzut de proteine, începută în timp util, poate preveni simptomele menționate anterior și ar trebui să se desfășoare în mod ideal pe viață.

motiv

Fenilcetonuria este o tulburare a metabolismului aminoacizilor. Este cauzată de concentrațiile crescute de aminoacizi fenilalanină, deoarece nu poate fi hidroxilată în tirozină din cauza lipsei enzimei fenilalanină hidroxilază (PAH). Fenilalanina este un aminoacid esențial și trebuie ingerat cu alimente; Un exces constant de fenilalanină duce la deteriorarea severă descrisă mai jos, în special în organismul în creștere. Nu se știe de ce această substanță are un efect dăunător asupra dezvoltării creierului. Se discută dacă cantitatea crescută de fenilalanină împinge înapoi alți aminoacizi în competiția pentru capacitățile de transport de a traversa bariera hematoencefalică. Acest lucru ar putea avea consecința că producția proprie de proteine ​​a organismului (biosinteza proteinelor) în creier este afectată. Sinteza diferitelor substanțe mesager din sistemul nervos (neurotransmițători) ar putea fi, de asemenea, afectată. [2] S-au găsit indicații pentru deplasarea tirozinei. [3]

biochimie

Fenilcetonurie clasică

În aproximativ 98% din toate cazurile, lipsa sau activitatea redusă a enzimei fenilalanină hidroxilază (PAH, EC 1.14.16.1 [4]) duce la o acumulare de fenilalanină în organism. Produsele alternative de descompunere acid fenilacetic (acetat de fenil), acid fenilpiruvic (fenilpiruvat, fenilcetonă omonimă) și acid fenilactic (fenilactat) sunt din ce în ce mai excretate, ceea ce a dat în final bolii numele de fenilcetonurie. Din cauza lipsei unei căi metabolice către tirozină, există o deficiență relativă a acestui aminoacid de fapt neesențial, care la rândul său trebuie preluat prin alimente. Tirozina este necesară pentru biosinteza neurotransmițătorului dopaminic, hormonii tiroidieni, dar și pentru formarea pigmentului melanină, care determină colorarea pielii și a părului.

Fenilcetonurie atipică

Cu toate acestea, în aproximativ 2% din toate cazurile, există tulburări ale metabolismului unei coenzime de fenilalanină hidroxilază, tetrahidrobiopterină (BH4) și vorbim despre așa-numitele atipice Fenilcetonurii. Deoarece tetrahidrobiopterina joacă, de asemenea, un rol central în propria producție (biosinteză) a neurotransmițătorilor serotoninei și dopaminei, PKU atipic are de obicei un curs mai serios. Tulburările metabolismului biopterinei au cauze diferite. Pe de o parte, sunt cunoscute defecte în biosinteza tetrahidrobiopterinei. Pe de altă parte, enzima dihidropteridin reductază (DHPR, EC 1.5.1.34 [5]) poate avea defecte (Deficitul de dihidropteridin reductază). Această enzimă este responsabilă de reducerea dihidrobiopterinei la tetrahidrobiopterină. Regenerarea redusă sau deloc rezultată duce la o deficiență a cofactorului.

genetică

PKU clasic se bazează pe o modificare a unei gene (mutație punctuală) pe brațul lung al cromozomului 12 (12q22 până la 12q24, GeneID 5053), care codifică fenilalanina hidroxilaza. Acum sunt cunoscute peste 400 de mutații diferite ale acestei gene care sunt moștenite într-o manieră autosomală recesivă. Măsura în care această enzimă este restricționată în activitate depinde de tipul mutației. La rândul său, aceasta înseamnă că cantitatea de proteine ​​care poate fi absorbită fără ca nivelul fenilalaninei să crească peste intervalul dorit de toleranță la fenilalanină variază de la pacient la pacient. [2]

Simptome

Deoarece în zilele noastre fenilcetonuria se găsește de obicei la nou-născut și este tratată devreme, simptomele nu mai sunt observate la copiii afectați. Anomaliile descrise mai jos apar doar la copiii netratați.

Excesul de fenilalanină duce la o afectare a dezvoltării creierului începând cu prima lună de viață, cu tulburări în mare parte severe ale dezvoltării mentale, prin care primele anomalii neurologice apar în a patra lună de viață. Creșterea încetinită a creierului duce, de asemenea, la o scădere a creșterii craniului, cunoscută sub numele de microcefalie. Restul dezvoltării fizice nu trebuie să fie deranjat. Tulburările descrise conduc de obicei la o dizabilitate intelectuală. Coeficientul de inteligență al copiilor netratați rareori depășește 20. Aproximativ un sfert dintre pacienți dezvoltă epilepsie simptomatică. Modificări ale activității electrice a creierului pot fi detectate în electroencefalogramă (EEG) în 75-90% din cazuri. În plus, pot apărea tulburări de comportament cu hiperactivitate, agresivitate, distructivitate, stări de excitare, izbucniri de furie și tendințe spre auto-mutilare.

Modificările pielii asemănătoare eczemelor sunt, de asemenea, mai frecvente decât media. Lipsa melaninei duce la o culoare sensibilă a pielii. Prin urmare, copiii sunt adesea blond-deschis și au ochi albaștri sau roșii din același motiv. Pot apărea hiperexcitabilitate generală și spasticitate a mușchilor care, în legătură cu deteriorarea creierului, pot duce la un model de mers atactic. Aparent, speranța de viață nu este restricționată. [2] Tipic al bolii din alimentele care conțin fenilalanină este mirosul caracteristic al urinei fecalelor de șoarece, care este cauzat în special de acidul fenilacetic. Înainte de introducerea screeningului pentru nou-născuți, un diagnostic a fost adesea pus pe baza acestui simptom inerent inofensiv.

diagnostic

Diagnosticul a fost pus anterior de simptomele menționate și de dovezile produselor metabolice alternative din urină. Astăzi, căutarea prezenței unui PKU este exemplul principal al unui screening util, adică un examen serial pentru depistarea precoce a unei boli. Testul Guthrie utilizat este un examen simplu, non-stresant, ieftin și rapid care duce la un diagnostic clar și în timp util al unei boli grave cu o strategie de tratament clară în consecință. Este crucial ca toți nou-născuții să fie examinați în primele zile de viață. Acest screening pentru nou-născuți a fost utilizat în Austria din 1966 și duce la 8-10 noi diagnostice și tratamentul corespunzător în fiecare an. În Germania, testul Guthrie a fost înlocuit acum cu spectrometrie de masă tandem, care permite screening-ul extins al nou-născuților pentru alte tulburări ale metabolismului aminoacizilor, precum și pentru alte boli congenitale și tratabile.

Dacă rezultatul screening-ului este anormal, trebuie confirmată o determinare cromatografică pe coloană a concentrației de fenilalanină. Înainte de a începe o dietă, este necesar un test de stres al tetrahidrobiopterinei, determinarea biopterinei și neopterinei în urină și determinarea activității enzimei Dihidropteridin reductază (DHPR) în celulele roșii din sânge (eritrocite) pentru a exclude PKU atipică, deoarece aceasta necesită o terapie diferită.

Diagnosticul prenatal la mamele cu fenilcetonurie poate fi utilizat pentru a determina dacă copilul nenăscut are defectul metabolic prin efectuarea unei amniocenteze în timpul sarcinii. Deoarece boala este transmisă recesiv, tatăl în mod inerent sănătos ar putea fi, de asemenea, purtătorul acestei mutații genetice. În acest caz, dacă mama este bolnavă, copilul ar avea un risc de 50% de a dezvolta boli fenotipice. În orice caz, copilul primește caracteristica de la mamă, de la tatăl heterozigot cu o probabilitate de 50%.

terapie

Dezvoltarea mentală normală poate fi asigurată dacă boala este recunoscută și tratată devreme. Aportul de fenilalanină prin alimente trebuie să fie strict controlat și limitat, astfel încât nivelul fenilalaninei din sânge să scadă cât mai permanent posibil la un interval tolerabil.

Fenilcetonurie clasică

Pentru a reduce concentrația crescută de fenilalanină cât mai repede posibil după diagnostic, nou-născuților li se administrează mai întâi hrană cu biberonul fără fenilalanină, fabricată industrial. Dacă concentrația a scăzut la valori normale, cantități mici de lapte matern sau lapte îmbuteliat disponibil în comerț (alimente de formulă) sunt hrănite în funcție de toleranța individuală, iar cantitatea rămasă de alimente este suplimentată cu lapte care nu conține fenilalanină. [2] Odată cu introducerea alimentelor complementare și creșterea înțărcării din formula de lapte, dieta devine mai dificil de realizat.

Deoarece fenilalanina este o componentă a tuturor proteinelor dietetice, în cele din urmă trebuie evitate toate alimentele care conțin proteine. Deoarece aspartamul conține și fenilalanină, produsele cu conținut scăzut de calorii care au fost îndulcite cu aspartam trebuie întotdeauna etichetate cu nota „conține o sursă de fenilalanină”. Deoarece chiar și grâul și alte produse din cereale conțin o mulțime de proteine ​​vegetale, există produse de patiserie și paste făcute din făină specială cu conținut scăzut de proteine ​​pentru pacienți. Pentru a compensa lipsa aminoacizilor esențiali, pacienții trebuie să ia și un amestec special de aminoacizi. Un alt risc al unei diete cu conținut scăzut de fenilalanină constă în dezvoltarea unui deficit de calciu mineral, care este important pentru construirea oaselor, precum și a vitaminei B12 și a altor oligoelemente. În afară de aceste restricții alimentare, speranța de viață nu este afectată.

Dieta este cel mai bine respectată pentru viață dincolo de finalizarea dezvoltării intelectuale, deoarece altfel poate duce la dificultăți de concentrare, reacții lente, modificări ale EEG și umflături ale creierului care pot fi detectate prin imagistica prin rezonanță magnetică. Unii dintre pacienți dezvoltă spasticitate a mușchilor cu tulburări ale mersului și tremurături (tremur) la aproximativ zece ani după încheierea dietei cu conținut scăzut de fenilalanină. [2]

Sensibilitate BH4

Recent a devenit cunoscut faptul că aproximativ jumătate dintre pacienții europeni cu PKU clasic „răspund” la tetrahidrobiopterină, adică H. nivelul fenilalaninei este redus. Spre deosebire de PKU atipică, nu este un defect al metabolismului biopterinei, ci o proprietate a fenilalaninei hidroxilazei modificate. Ar trebui să se poată spune dacă cineva răspunde la BH4 prin tipul mutației PHA. [6] [7]

Un medicament corespunzător numit Kuvan (Ingredient activ: diclorhidrat de sapropterină, 6R.-BH4), un șaperon farmacologic, a fost acum aprobat de FDA și UE.

Fenilcetonurie atipică

Terapia pentru deficitul de tetrahidrobiopterină depinde de cauză. Dacă biosinteza BH4 este perturbată, nivelul fenilalaninei poate fi redus prin substituirea BH4 și nu este necesară o dietă cu conținut scăzut de fenilalanină. Cu toate acestea, BH4 nu poate traversa suficient bariera hematoencefalică. Ca urmare, nu este disponibil în cantități suficiente în sistemul nervos central, ceea ce împiedică biosinteza neurotransmițătorilor dopamină și serotonină. Pe lângă biopterină, pacienților li se oferă și precursori ai acestor neurotransmițători, L-dopa și 5-hidroxitriptofan. Pentru a ajusta doza necesară individual, trebuie verificată periodic concentrația de pterine, produse de descompunere a fenilalaninei și amine biogene în apa nervoasă (lichidul cefalorahidian). [2] În plus, pentru a evita o deficiență a acidului tetrahidrofolic (acid folinic), un derivat (derivat) al acidului folic aparținând complexului de vitamina B, este necesară o înlocuire a acestei vitamine în sistemul nervos. Tratamentul cu acid folic în sine este mai probabil să înrăutățească simptomele neurologice și, prin urmare, trebuie evitat. [2] În cazul unui deficit de dihidropterină reductază, nu este suficient să luați BH4 împreună cu alimentele;.

Terapia genică

O terapie genică a fost descrisă pentru modelul de șoarece în 2005, care a fost revocată aproape 4 ani mai târziu. [8] Gena pentru fenilalanină hidroxilază a fost injectată de mai multe ori la șoareci care suferă de PKU împreună cu ADN bacteriofag. Informațiile genetice au fost încorporate în ADN-ul celulelor hepatice ale șoarecilor. Ca rezultat, se spune că nivelul lor de fenilalanină din sânge a scăzut și se spune că culoarea blănii lor s-a schimbat de la gri la negru. [9] Este imposibil să se prevadă când tratamentul cu terapie genetică va fi disponibil pentru oameni.

prognoză

Cu un tratament precoce, prognosticul pentru fenilcetonuria clasică este extrem de bun. Dezvoltarea înălțimii și a greutății rămâne oarecum în urmă comparativ cu copiii cu comparație sănătoasă până în al doilea an de viață, cu toate acestea, mai târziu, totuși, are loc o rată de recuperare și copiii tind să dezvolte supraponderali. Dezvoltarea inteligenței se desfășoară aproape în mod normal sub o dietă timpurie și strictă. Depinde în mare măsură de cât de bine a fost urmat tratamentul în primii șase ani de viață. Dezvoltarea pubertății și a vârstei osoase nu se abate de la valorile copiilor sănătoși. [2] În cazul PKU atipic, perspectivele de dezvoltare netulburată nu pot fi evaluate în mod uniform. Pe de o parte, s-au observat îmbunătățiri dramatice după inițierea tratamentului chiar și la pacienții grav bolnavi. Pe de altă parte, simptomele sistemului nervos pot apărea chiar dacă terapia este inițiată devreme. Acest lucru este mai frecvent la pacienții cu un defect de sinteză decât la cei cu unul Deficitul de dihidropteridin reductază. [2]

Fenilcetonurie maternă

Femeile cu PKU și care doresc să aibă copii trebuie să urmeze o dietă deosebit de strictă pentru a nu pune în pericol dezvoltarea copilului nenăscut. Chiar și un copil sănătos din punct de vedere metabolic poate fi afectat semnificativ de o concentrație crescută de fenilalanină, deoarece aminoacidul poate migra cu ușurință prin placentă. Rezultatul este o embrion-fetopatie cu greutate redusă la naștere, circumferința capului redusă (microcefalie), defecte cardiace și alte malformații congenitale. În dezvoltarea ulterioară, se observă lipsa de lungime și creștere în greutate (eșecul de a prospera) și o întârziere a dezvoltării mentale și motorii. [2] În schimb, fenilcetonuria maternă nu este o contraindicație pentru alăptarea copiilor sănătoși.

poveste

În 1934, medicul norvegian Ivar Asbjørn Følling a fost primul care a demonstrat excreția crescută a acidului fenilpiruvic în urină folosind clorură de fier (III) la pacienții cu dizabilități mintale („testul Fölling”). El a numit mai întâi noul tablou clinic Imbezillitas phenylpyruvica („Phenyl pyruv idiot”). În 1947, G. A. Jervis a descoperit defectul real în conversia fenilalaninei în tirozină. Următoarea etapă din istoria PKU a fost introducerea unei diete cu conținut scăzut de fenilalanină pentru tratamentul bolii de către pediatrul german Horst Bickel în 1953. Zece ani mai târziu, microbiologul american Robert Guthrie a permis în cele din urmă detectarea cu ușurință a nivelurilor crescute de fenilalanină cu testul de inhibare bacteriană pe care l-a dezvoltat. Concentrația în sânge. Determinarea ar putea fi făcută din picături de sânge care au fost uscate pe hârtie de filtru, făcând metoda potrivită și pentru screeningul în masă. Ca parte a programelor extinse de screening pentru nou-născuți, examinarea se efectuează acum în unele regiuni cu ajutorul spectrometriei de masă tandem. [10] [2]

---