Gena Alzheimer declanșează degradarea timpurie a barierei hematoencefalice și spune declinul cognitiv

Deși oamenii de știință știu de multă vreme că apolipoproteina E4 este un factor de risc genetic principal pentru boala Alzheimer, nu se știe de multă vreme cât de exact provoacă pierderea memoriei. Cercetătorii americani cred acum că au un răspuns.

Gena apolipoproteină E (ApoE) codifică o importantă proteină purtătoare de lipide din creier, care este disponibilă în trei variante diferite: ApoE2, ApoE3 și ApoE4. Ca aproape toate genele, oamenii poartă două copii ale ApoE, care pot fi identice sau variante diferite. Comparativ cu cea mai comună variantă ApoE3, ApoE4 crește semnificativ riscul de boală Alzheimer: este de 4 ori mai mare la persoanele cu o copie a ApoE4 și de până la 15 ori la persoanele cu două copii ale acestei variante. Pacienții cu Alzheimer care poartă ApoE4 sunt mai predispuși să dezvolte simptome ale bolii mai devreme decât purtătorii altor variante ApoE (1 ). Citiți mai multe despre acest lucru la capitolul „Genetică”.

Această așa-numită boală Alzheimer cu debut tardiv este cea mai comună formă de demență și se caracterizează prin acumularea extracelulară de amiloid-β (A β) pliat greșit și agregarea intracelulară a proteinelor tau pentru a forma țesut neurofibrilar în creier. Pentru o lungă perioadă de timp s-a crezut că varianta genei ApoE4 a favorizat acumularea de β și tau și a contribuit astfel la apariția mai rapidă a bolii Alzheimer. Cu toate acestea, este acum clar că și alte procese dăunătoare joacă un rol. Modificările barierei hematoencefalice (BBB) ​​s-au dovedit a fi markerii timpurii ai acestei boli neurodegenerative. Gradul de tulburare BBB se corelează direct cu gradul de afectare cognitivă, dar factorii responsabili pentru degradare erau necunoscuți anterior. Acum există dovezi în creștere că ApoE4, principalul factor de risc genetic pentru boala Alzheimer, este legat de defalcarea BBB ( 2 ).

Dar ce se întâmplă exact cu BBB și cum este acesta la rândul său legat de ApoE4 și de acumularea A β și tau?

Pentru a închide acest decalaj de cunoaștere, permeabilitatea BBB a fost examinată la persoanele sănătoase și la pacienții cu insuficiență cognitivă ușoară, iar rezultatele au fost corelate cu statutul lor de ApoE. Cercetătorii au descoperit că persoanele care erau sănătoase din punct de vedere cognitiv și care purtau una sau două copii ale variantei ApoE4 aveau un BBB cu scurgeri în hipocamp și parahippocampus, regiuni ale creierului care joacă un rol în formarea memoriei și sunt implicate în procesele de învățare. Această scurgere BBB a fost mai pronunțată la purtătorii de ApoE4 care au suferit un ușor declin cognitiv. În schimb, BBB a fost intact la purtătorii de ApoE3 sănătoși din punct de vedere cognitiv; a fost scurgeri doar la purtătorii de ApoE3 care prezentau deja tulburări cognitive. În special, aceste efecte au precedat orice semne de pierdere a țesuturilor în aceste regiuni ale creierului afectate, confirmând faptul că tulburarea BBB este un eveniment foarte timpuriu în debutul neurodegenerării, ceea ce înseamnă că integritatea acestei bariere importante este pierdută înainte ca deteriorarea cognitivă ( 3 ).

Studiile ulterioare au arătat că deteriorarea BBB la purtătorii ApoE4 este legată de degenerarea pericitelor ( 2 ). Pericitele se învecinează cu celulele endoteliale, celulele pereților interiori ai vaselor și astfel protejează capilarele creierului. De obicei, protejează integritatea BBB prin prevenirea ruperii conexiunilor dintre celulele endoteliale care alcătuiesc pereții capilari ( 3 ). Această distrugere a pericitelor a fost independentă de acumularea de A β și tau ( 2 ).

Mecanismul deteriorării pericitului este acum cunoscut și: aceste celule secretă proteina ApoE4, care activează proteina ciclofilină A (CypA). Aceasta declanșează o cale de semnalizare în aval care include activarea matricei proteice inflamatorii metaloproteinaza-9 (MMP9) în pericite și posibil și în celulele endoteliale ( Al 4-lea ). Acest lucru duce la o întrerupere a tranzițiilor între celulele endoteliale învecinate, ceea ce duce în cele din urmă la deschiderea BBB în hipocamp și parahippocampus. Acest mecanism este ilustrat în figura următoare (modificată din Ref. 4):

degradarea

Aceste observații aruncă o nouă lumină asupra ApoE4, ceea ce contrazice credința populară că această variantă genică contribuie la boala Alzheimer prin promovarea acumulării de β și tau numai.

În schimb, funcționarea defectuoasă a BBB pare să fie responsabilă pentru a face purtătorii ApoE4 sensibili la boala Alzheimer. La rândul său, acest lucru ar explica de ce purtătorii ApoE4 au un prognostic mai rău decât purtătorii altor variante ApoE după un accident vascular cerebral sau un traumatism cerebral ( 5 ).

Interesant este faptul că aceste mecanisme timpurii care declanșează afectarea cognitivă par să difere între purtătorii ApoE4 și ApoE3. Este posibil ca activarea căii CypA și deteriorarea pericitelor din purtătorii ApoE3 să nu fie implicați în afectarea cognitivă. Dar dacă un BBB cu scurgeri cauzat de factori independenți de pericite, cum ar fi Deteriorarea celulelor endoteliale de A β ( Al 6-lea ), contribuie la afectarea cognitivă la purtătorii ApoE3, rămâne neclar. Multe alte întrebări rămân, de asemenea, deschise, cum ar fi dacă și cum degradarea BBB duce la o afectare cognitivă sau dacă este o cauză sau o consecință a procesului bolii. Rolul BBB în transportatorii ApoE2, care nu a fost investigat în prezentul studiu, este, de asemenea, încă necunoscut. Dar rezultatele cercetării aruncă mai multă lumină asupra înțelegerii rolului genei ApoE4. Un diagnostic precoce la persoanele cu gena ApoE4 ar putea fi făcut prin examinarea vaselor cerebrale și abordările terapeutice individuale ar putea avea loc într-un stadiu incipient pentru a contracara în mod eficient declinul cognitiv prematur.

Afectarea pericitelor care protejează capilarele creierului și sigilează bariera hematoencefalică duce la o scădere a cunoașterii. La persoanele cu varianta genei ApoE4, această defalcare a barierei hematoencefalice pare a fi accelerată printr-o cale inflamatorie. Această afectare a capilarelor creierului apare foarte devreme, înainte de a se produce pierderea țesutului din hipocamp și declinul cognitiv. Aceste noi descoperiri pot avea șansa unei posibilități de diagnostic precoce la pacienții cu risc ridicat prin vasele cerebrale, ceea ce reprezintă o abordare promițătoare în lupta împotriva declinului cognitiv prematur.

  1. Yamazaki, Y., Zhao, N., Caulfield, T. R., Liu, C.-C. & Bu, G. (2019): Apolipoproteina E și boala Alzheimer: patobiologie și strategii de direcționare. Natura Rev. Neurol. 15, 501-518
  2. Montagne, A. și colab. (2020): ApoE4 duce la disfuncția barierei hematoencefalice care prezice declinul cognitiv. Natura 581, 71-76
  3. Profaci, C. P., Munji, R. N., Pulido, R. S. și Daneman, R. (2020): Bariera hematoencefalică în sănătate și boli: întrebări importante fără răspuns. J. Exp. Med. 217, e20190062
  4. Ishii, M. și Iadecola, C. (2020): purtătorul de lipide sparge bariera în boala Alzheimer. Natura 581, 31-3
  1. Mahley, R. W., Weisgraber, K. H. și Huang, Y. (2006): Apolipoproteina E4: un factor cauzal și o țintă terapeutică în neuropatologie, inclusiv boala Alzheimer. Proc. Natl Acad. Știință. SUA 103, 5644-5651
  2. Cortes-Canteli, M. și Iadecola (2020): Boala Alzheimer și îmbătrânirea vasculară C. J. Am. Col. Cardiol. 75, 942-951