Genele controlează greutatea PZ - Pharmazeutische Zeitung
Obezitatea apare în creier? O rețea complexă din sistemul nervos central reglează comportamentul alimentar și greutatea corporală cu mare precizie. Erorile genelor responsabile pot deraia echilibrul și pot duce la consecințe grave - în adevăratul sens al cuvântului. Chiar și copiii din primul an de viață pot deveni masivi obezi.
În fiecare an, oamenii din țările industrializate consumă aproximativ 900.000 de kilocalorii. Cu toate acestea, doar o cantitate minimă este depusă în țesutul gras. Datorită controlului fin, greutatea corporală rămâne surprinzător de constantă de-a lungul anilor. Pentru Dr. Heiko Krude de la Centrul de Endocrinologie Pediatrică de la Clinica Virchow din Berlin, obezitatea este o boală neuroendocrină; El a explicat acest lucru la un atelier al Institutului de nutriție Danone, la sfârșitul lunii septembrie, la München.
Jack de toate meseriile POMC
Înțelegerea mecanismelor moleculare de reglare a greutății a început în urmă cu aproximativ cinci ani cu clonarea genei leptinei. Hormonul leptină se formează periferic în țesutul adipos și raportează starea rezervelor de energie către creier. Dacă leptina se leagă de receptori speciali din nucleul arcuat al hipotalamusului, acest lucru stimulează formarea POMC. Această pro-opio melanocortină este o proteină lungă de 267 de aminoacizi, care este împărțită în mai multe peptide în funcție de activitatea endoproteazelor (convertaze) în diferite regiuni ale creierului.
Hormonul adrenocorticotrop (ACTH), b-endorfina și a-, b- și g-hormonul stimulant melanocit (MSH) rezultă din proteina precursoră. Prin produsele sale de descompunere, POMC joacă un rol în funcția cortexului suprarenal, pigmentarea pielii, senzația de durere și inflamație.
Efectele peptidelor melanocortinei sunt mediate prin intermediul a cinci receptori cuplați cu proteina G (MC-R). S-a dovedit acum că α-MSH și receptorul melanocortinei-4 (MC4-R) sunt în special implicați în reglarea greutății corporale. Legarea unui -MSH la semnale MC4-R: „reduceți consumul de energie” și „creșteți consumul de energie”.
Păr obez și roșu
Observațiile asupra a doi copii la clinica din Berlin au condus la urmele POMC. Ambii copii erau foarte supraponderali, aveau părul roșiatic și avea deficit de ACTH. Motivul a fost un defect sever al genei POMC, astfel încât nu se poate forma MSH, a raportat Krude. Receptorul 1 de melanocortină, care este controlat de α-MSH și ACTH, este important pentru pigmentarea pielii și a părului. Receptorul MC2 este exprimat în cortexul suprarenal și leagă ACTH. În plus față de receptorul MC4, un -MSH se leagă de receptorul MC3, care este implicat în reglarea cardiovasculară, și de receptorul MC5, care este exprimat în glandele exocrine, cum ar fi glandele lacrimale. Această cascadă explică de ce un defect al unei singure gene are atât de multe efecte.
Între timp, au fost identificați și pacienții cu defecte genetice care afectează procesarea POMC sau formarea receptorilor MC. Majoritatea acestor pacienți sunt grav obezi. Cu toate acestea, doar câțiva obezi pot ieși din „genele rele”: doar aproximativ 5% au astfel de defecte genetice, a spus Krude. Majoritatea sunt sensibili genetic la îngrășarea din mediul nostru.
Daune în rețea
O serie de alți factori sunt, de asemenea, implicați în reglarea greutății. Leptina activează nu numai POMC, ci și neuropeptida CART (transcriptă legată de cocaină și amfetamină), care completează acțiunea POMC și, în același timp, inhibă peptidele NPY (neuropeptida Y) și AGRP (proteina asociată genei agouti). Proteina agouti antagonizează α-MSH la receptorul MC4; NPY crește pofta de mâncare prin diferite mecanisme. S-a constatat că peptidele cu acțiune similară MSH/CART și AGRP/NPY sunt formate din neuroni diferiți care sunt conectați în rețea.
Factorii de transcripție, care se formează și în acești neuroni, controlează expresia genelor. Factori precum SIM-1, TUBBY sau HNLH-2 par a fi implicați în reglementarea POMC. Defectele la acest al doilea nivel ar putea perturba, de asemenea, homeostazia energetică. O mutație a genei SIM-1 a fost descrisă recent la un pacient obez.
Dar cum influențează rețeaua echilibrul energetic? Potrivit lui Krude, este sigur că neuronii care transportă receptorul MC4 sunt direct implicați în reglarea tiroidei. Activarea acestor receptori stimulează funcția tiroidiană, care la rândul său crește metabolismul. Cu toate acestea, puțin cunoscut este modul în care consumul de alimente este încetinit.
Intervențiile farmacologice în rețea * sunt concepute la diferite niveluri, a spus Krude. Dacă un antagonist MC4-R este injectat în creierul șoarecilor, rozătoarele vor mânca mai mult. Un agonist inhibă consumul de alimente chiar dacă șoarecii au postit anterior. La șoarecii cu un receptor MC4 defect, administrarea MSH și a analogilor este reușită, spune Krude. Mai multe companii farmaceutice mari cercetează în prezent analogi MSH stabili, bine tolerați, care pot trece bariera hematoencefalică.
*) Receptorii neuropeptidici Y ca structuri țintă pentru medicamente noi au fost prezentați în detaliu în articolul din titlu 24/2000.