Glucocorticoizi, 11β-hidroxisteroid dehidrogenază tip 1 și obezitate viscerală Medicinescențe
Odile Paulmyer-Lacroix 1, Sandrine Boullu-Ciocca 2, 3, Charles Oliver 2, 3, Anne Dutour 2, 3 și Michel Grino 1 *
1 Laborator de interacțiuni funcționale în neuroendocrinologie, UFR de medicină sectorul Nord, Institutul Jean Roche, Universitatea Mediteranei, bulevardul Pierre Dramard, 13916 Marsilia Cedex 20, Franța
2 Laborator de interacțiuni funcționale în neuroendocrinologie, UFR de medicină sectorul Nord, Institutul Jean Roche, Universitatea Mediteranei, bulevardul Pierre Dramard, 13916 Marsilia Cedex 20, Franța
3 Departamentul de endocrinologie, boli metabolice și nutriție, Spitalul Nord, 13015 Marsilia, Franța
Importanța glucocorticoizilor în dezvoltarea și menținerea obezității, precum și geneza complicațiilor sale metabolice și cardiovasculare este acum bine recunoscută. Existența nivelurilor normale de cortizol circulant la persoanele obeze a sugerat posibilitatea unor anomalii în metabolismul glucocorticoid local, în special în țesutul adipos. Un set recent de date a demonstrat în acest țesut o supraexprimare a 11β-hidroxisteroidului dehidrogenază tip 1, o enzimă care convertește cortizonul (inactiv) în cortizol (activ). Această supraexpresie generează hipercorticism local. Dezvoltarea unor inhibitori specifici de 11β-hidroxisteroid dehidrogenază tip 1 ar putea reprezenta o nouă abordare a tratamentului obezității viscerale și a complicațiilor acesteia.
Glucocorticoizii sunt implicați ca un mediator fiziopatologic al obezității și al complicațiilor sale metabolice și cardiovasculare. Pacienții obezi prezintă niveluri normale de cortizol circulante, legate de creșterea producției și degradării glucocorticoizilor. Cu toate acestea, s-a demonstrat că producția locală de cortizol activ din cortizon inactiv condus de 11β-hidroxisteroid dehidrogenază tip 1 este exagerată în țesutul adipos al subiecților obezi. Un astfel de hipercortizolism local poate fi responsabil pentru diferențierea crescută a adipocitelor și creșterea secreției de acizi grași liberi și alte substanțe implicate în complicațiile metabolice și cardiovasculare observate la obezitate.
Creșterea prevalenței obezității, care duce la vorbirea despre o adevărată epidemie globală și asocierea acesteia cu un risc mai mare de morbiditate și mortalitate, fac din această afecțiune o adevărată prioritate în sănătatea publică. Obezitatea este asociată cu multe boli, inclusiv hipertensiunea arterială, boala coronariană, dislipidemiile și diabetul. Frecvența acestor complicații crește atunci când excesul de țesut gras este localizat în regiunea abdominală, în special în jurul viscerelor [1]. Factorii responsabili pentru localizarea viscerală a excesului de grăsime nu sunt pe deplin înțelese. Cu toate acestea, anomalii în reglarea sau acțiunea glucocorticoizilor (cortizol) ar putea juca un rol important. Într-adevăr, se știe că pacienții care suferă de sindromul Cushing sau care primesc tratament cronic cu glucocorticoizi au o creștere a masei viscerale de grăsime. Acest fenomen se datorează efectului glucocorticoizilor asupra diferențierii preadipocitelor în adipocite, lipogenezei induse de lipoprotein lipază și lipolizei indusă de lipaza hormonal-sensibilă (→) (Figura 1).
(→) m/s 2000, nr. 6-7, p. 828
Mecanisme de acțiune a celor 11 β -HSD-1 și glucocorticoizi din țesutul adipos și consecințele acestora asupra dezvoltării obezității viscerale și a complicațiilor acesteia. Reprezentarea schematică a unui adipocit. Glucocorticoizii au un efect asupra diferențierii preadipocitelor în adipocite, lipogeneza indusă de lipoprotein lipaza (LPL) și lipoliza indusă de lipaza hormonală (HSL). TNFα: factor de necroză tumorală α; AGT: angiotensinogen; PAI-1: inhibitor al activatorului-1 al plasminogenului; TG: trigliceride; GLA: acizi grași liberi.
Izoformele de 11 β -HSD. Tipul 1 este bidirecțional; acționează fie ca o reductază care produce cortizol din metabolitul său inactiv, cortizon, fie ca o dehidrogenază care inactivează cortizolul. Tipul 2 exercită exclusiv activitate asemănătoare dehidrogenazei.
Gena izoformă tip 2, cu dimensiunea de 6,2 kb, este localizată pe cromozomul 16 la q22, are cinci exoni și coduri pentru o proteină de 44 kDa. Enzima este prezentă în reticulul endoplasmatic și în zona perinucleară; activitatea sa este dependentă de NAD. 11β-HSD-2 exercită exclusiv o activitate de tip dehidrogenază. 11β-HSD-2 este prezent în țesuturile țintă ale aldosteronului, și anume rinichii, colonul și glandele sudoripare; rolul său exclusiv este de a proteja receptorul mineralocorticoid de acțiunea cortizolului. Astfel, cortizonul, produs de acțiunea 11β-HSD-2 în rinichi, va servi ca substrat pentru 11β-HSD-1 în alte țesuturi [3, 4].
La pacienții obezi, secreția și clearance-ul cortizolului sunt crescute, rezultând concentrații circulante normale sau chiar reduse [5]. Creșterea secreției de cortizol poate fi explicată fie prin stimularea cronică a factorilor de reglare centrală [6], fie printr-o scădere a feedback-ului negativ al glucocorticoizilor [7]. Clearance-ul crescut al cortizolului este probabil rezultatul unei creșteri a activității 5α-reductazei și a unei scăderi a activității 11β-dehidrogenazei în ficat [8].