Hemoglobinurie nocturnă paroxistică
Patogenie, diagnostic și tratament
Hemoglobinurie nocturnă paroxistică
Rцth, Alexandru; Dьhrsen, Ulrich
Hemoliza
Hemoliza Coombs-negativă și hemoglobinuria sunt simptome cheie ale PNH. Cauza pentru aceasta este o legare defectuoasă a factorilor de membrană CD 55 (DAF, „factor de accelerare a dezintegrării”) și CD 59 (MIRL, „inhibitor de membrană al hemolizei reactive”) care reglează complementul, datorită ancorei GPI lipsă pe eritrocite. Acestea protejează în mod normal eritrocitele de acumularea componentelor complementului autolog activat și astfel liza celulară mediată de complement. Gradul de hemoliză depinde de mărimea clonei PNH și, prin urmare, de numărul de celule afectate. Dacă nu este tratată, hemoliza este de obicei cronică cu episoade de crize hemolitice sau paroxisme cu urina tipică de dimineață de culoare cola
(Ilustrare). De obicei, nu pune viața în pericol și poate fi tratat bine prin administrarea de concentrate de celule roșii din sânge. Aceste crize pot fi declanșate de stres fizic sever, infecții, operații, dar și de administrarea de substanțe de contrast (2, 5).
Trombofilie
Trombozele venoase, în special intra-abdominale (vena splenică, vena portă, tromboza venei hepatice [sindromul Budd-Chiari]) sau cerebrală, sunt un alt simptom cheie al PNH. Aproximativ jumătate dintre pacienții cu PNH dezvoltă o tromboză în cursul bolii; o treime moare din aceasta (6, 7). Cauza exactă a tendinței la tromboză nu a fost încă complet clarificată. Se crede că trombocitele cu deficit de GPI sunt mai ușor activate de complement decât trombocitele normale. Aceasta duce la o activitate protrombinazică mai mare și la formarea trombului. Hemoliza intravasculară poate duce, de asemenea, la activarea directă a cascadei de coagulare (8, 9). Prin urmare, diagnosticul de PNH ar trebui exclus, în special la pacienții tineri cu tromboză în locații neobișnuite.
tratament
PNH este o boală hematologică benignă cu evoluție cronică. Tromboza, pancitopenia, SMD sau leucemia acută, vârsta peste 55 de ani sau trombocitopenia în momentul diagnosticului sau necesitatea extinsă a terapiei sunt toate semnele unui prognostic nefavorabil (6). Timpul mediu de supraviețuire al pacienților este de aproximativ 10 până la 15 ani. Cu toate acestea, pe termen lung, remisiile clinice spontane apar și la aproximativ 15% dintre pacienți (6). Acest lucru trebuie luat în considerare atunci când se iau decizii terapeutice.
Steroizi
Terapia cu steroizi este controversată atât pentru hemoliza cronică, cât și pentru criza acută (17-19). Aceasta este o terapie pur empirică și nu există studii randomizate care să dovedească eficacitatea acesteia. Cu toate acestea, unii pacienți par să răspundă bine și rapid la terapia cu steroizi (0,25-1,0 mg/kg de prednison).
Eficacitatea rapidă a tratamentului adesea în decurs de 24 de ore sugerează că acest lucru poate fi realizat prin inhibarea sistemului complementar. Crizele hemolitice pot fi în primul rând slăbite de steroizi. În aceste condiții, terapia de șoc cu steroizi pe termen scurt poate influența în mod favorabil severitatea și durata crizei, iar complicațiile terapiei cu steroizi pe termen lung pot fi evitate. Cu toate acestea, terapia pe termen lung a hemoglobinuriei nocturne paroxistice cu steroizi este contraindicată (1).
Anticoagulare
După o tromboză în loc de una anterioară, trebuie efectuată o anticoagulare pe tot parcursul vieții cu cumarine. Anticoagularea profilactică primară cu cumarine este recomandată la pacienții cu mai mult de 50% din granulocite cu deficit de GPI și fără contraindicații, chiar și fără antecedente de tromboză. O analiză retrospectivă a arătat că acest grup de pacienți cu PNH are un risc de aproximativ opt ori mai mare de tromboză pe parcursul a zece ani (44% față de 6%) (20). Heparinele pot fi, de asemenea, utilizate în siguranță în hemoglobinuria nocturnă paroxistică.
Tratamentul imunosupresor
Terapia imunosupresoare nu este recomandată pentru tratamentul unic al activității hemolitice. Ar trebui să aibă loc numai în cadrul protocoalelor de studiu pentru terapia posibilelor boli ale măduvei osoase (cum ar fi anemia aplastică, SMD) care stau la baza pancitopeniei.
Transplant de măduvă osoasă
Singura terapie potențial curativă pentru PNH este transplantul alogen de măduvă osoasă (BMT) sau transplantul de celule stem din sângele periferic. Datorită duratei lungi de supraviețuire de zece până la 15 ani și a posibilității de remisie spontană, transplantul ar trebui luat în considerare în prezent numai în cazurile de boală aplastică severă, crize hemolitice severe sau o tendință pronunțată la tromboză. Datorită datelor slabe de supraviețuire pe termen lung ale BMT (aproximativ 56 la sută) în cazul unei boli non-maligne, indicația trebuie restrânsă (21). Sunt cercetate posibilitățile de regimuri de condiționare reduse și toxicitatea mai mică asociată care pregătesc măduva osoasă a destinatarului pentru transplant sub formă de chimioterapie și, eventual, radiații ale întregului corp. În special, celulele donatoare ar trebui să eradice celulele hematopoietice ale pacientului împreună cu celulele PNH (22).
Inhibarea complementului de către eculizumab
O nouă strategie terapeutică este blocarea sistemului complementar cu un anticorp monoclonal. În prezent, se află în contextul studiilor de fază 3 (TRIUMPH: Eficacitatea reducerii transfuziei și investigația clinică de siguranță, randomizată, multi-centru, dublu-orb, controlată cu placebo, folosind eculizumab în hemoglobinuria nocturnă paroxistică, SHEPHERD: Siguranța la pacienții hemolitici cu PNH tratați cu eculizumab: un studiu de proiectare multi-centru deschis, de cercetare) la peste 180 de pacienți cu PNH în studiile clinice.
Anticorpul eculizumab leagă factorul complementului C5, previne clivajul acestuia și astfel blochează activarea ulterioară a sistemului complementului terminal (Figura 3). Prin utilizarea eculizumab, hemoliza intravasculară și hemoglobinuria pot fi prevenite aproape complet. În studiul observațional inițial, necontrolat, cu unsprezece pacienți, laboratorul a arătat o scădere clară a valorilor LDH de la 3.111 ± 598 U/L la 594 ± 32 U/L în timpul terapiei (p = 0.002).
Necesarul de transfuzie a fost redus cu 70 la sută de la 1,8 alimente conservate pe lună în mediană la 0 (p = 0,003), iar hemoglobinuria a fost redusă cu 96 la sută (p