Hexaclorociclohexan, β-hexaclorociclohexan MAK Valoarea documentației în limba germană, 1983 - Major

α-hexaclorociclohexan, β-hexaclorociclohexan [Documentarea valorii MAK în limba germană, 1983] †

Abstract

Publicat în serie Substanțe periculoase, 9. Livrare, ediția 1983

Articolul conține următoarele capitole:

Modul general de acțiune
Absorbție, distribuție, eliminare
metabolism
Mutagenicitate și teratogenitate
Experiențe la oameni
Experimente pe animale
Justificarea valorii MAK

Data ultimei fixări:

Salariu în HCH tehnic:

1 mg/m 3 = 0,084 ml/m 3 (ppm)

1 ml/m 3 (ppm) = 11,9 mg/m 3

1 Efecte toxice și mod de acțiune

α-Hexaclorociclohexanul (α-HCH) are un efect acut ca stimulent slab asupra sistemului nervos central (SNC) [1]. Intoxicația acută duce la tremurături persistente, generalizate la șobolani [2]. β - HCH reduce activitatea SNC [3]. După β - HCH, șobolanii prezintă tulburări de coordonare motorie (ataxie) și pierderea forței musculare brute (adinamie). La doze mari, animalele otrăvite cu α‐ sau β - HCH sunt incapabile să mănânce și să bea apă timp de câteva zile. Foamea și setea, precum și un echilibru mineral negativ contribuie la rezultatul fatal al otrăvirii [2] .

β - HCH antagonizează convulsiile electrogene [4]. În raport cu potențialul spasmodic al stimulanților SNC, α‐ și β - HCH au un efect antagonist [5-7]. Acești izomeri HCH interferează direct prin mecanisme cerebrale [8, 9]. În plus, ele accelerează inactivarea metabolică a convulsivantelor prin inducerea sistemelor enzimatice ale ficatului care descompun substanțele străine [10, 11]. Hrănirea α‐ și β - HCH timp de 30 de zile nu a condus la modificări ale EEG la șobolani. Cu toate acestea, la animalele tratate cu β-HCH, viteza de conducere a nervilor cozii motorului a fost redusă [12] .

α‐ și β - HCH determină mărirea ficatului. Cu o singură aplicație, izomerul α are un efect mai puternic [13], cu aplicare cronică, izomerul β [14]. Mărirea ficatului este cauzată de mărirea celulelor, precum și de proliferarea celulelor, hipertrofia celulelor hepatice apărând în special în zona centrilobulară, hiperplazia preferențială în zona periportală și midzonală. În ficat, α - HCH crește sinteza ADN-ului, conținutul de ADN și rata mitotică. Pe lângă o creștere a numărului de celule, proporția de celule multinucleate crește [15, 16]. După involuția ficatului mărit, conținutul crescut de ADN, proporția crescută de celule multinucleate și numărul crescut de celule persistă [17] .

După α - HCH, activitatea ARN polimerazei este crescută in vitro [18]. HCH duce la o creștere a reticulului endoplasmatic neted [19] și la o creștere a activității monooxigenazelor mixt-funcționale (inductor de tip fenobarbital) și aldehid oxidază [20]. Decarboxilarea dihidroxifenilalaninei este accelerată de α-HCH [21]. α‐ și β - HCH stimulează demetilarea aminopirinei [13], oxidarea lanțului lateral al hexobarbitalului, hidroliza paraoxonului, N-dezalchilarea niketamidei și O-dezalchilarea fenacetinei. Durata anesteziei hexobarbitale este scurtată [22] .

Dacă se depășește o doză critică de prag în timpul pretratării (pentru α - HCH: 200 mg/kg), există o scădere a activității enzimelor care descompun substanțele străine in vitro. Această scădere pare a fi cauzată de o inhibare a enzimei competitive de către inductorul rămas în preparatul microsomic [23] .

În zonele hepatice γ-GT-pozitive ale șobolanului, care fuseseră produse printr-o administrare unică sau repetată de dietilnitrosamină, o singură doză de α-HCH a condus la o sinteză mai mare a ADN-ului decât în zonele hepatice negative γ-GT [24, 25]. Șobolanii care au fost tratați o dată cu dietilnitrosamină și apoi în mod repetat cu α-HCH au prezentat timpi de supraviețuire mai scurți și au dezvoltat tumori hepatice mai mari decât șobolanii cărora li s-a administrat numai dietilnitrosamină [26] .

2 absorbție, distribuție, eliminare

Izomerii HCH pot pătrunde în organism prin toate suprafețele externe și interne. Utilizarea mediului purtător care conține lipide îmbunătățește absorbția. Șobolanii absorb 80-95% dintr-o singură doză orală de β - HCH [27, 28]. α‐ și β - HCH se găsesc în principal în țesutul adipos și în organele bogate în lipide [29-31] .

α - HCH se acumulează în SNC și acolo deosebit de puternic în substanța albă [7, 32, 33]. Pe de altă parte, izomerul β poate pătrunde slab în bariera hematoencefalică, astfel încât concentrația în SNC este de doar 2 ori mai mare decât în sânge [7]. Motivele pentru acest lucru pot fi văzute în solubilitatea mai mică în solvenți organici în comparație cu α-HCH și tendința puternică spre legarea proteinelor [34, 35]. Hrănirea cronică a α‐ și β - HCH duce la o acumulare puternică. La șobolani, concentrația maximă de α - HCH în țesutul adipos este atinsă după 4-6 săptămâni, cea a β - HCH nici măcar după 12 săptămâni de hrănire, dacă dieta animalelor conținea 100 ppm dintr-unul dintre acești izomeri [29]. La mini porci, nivelurile de β - HCH din sânge și țesutul adipos au crescut continuu până la a 32-a săptămână după administrarea cronică de 50 ppm β - HCH în furaje [36] .

După o singură injecție intraperitoneală cu α-HCH marcată cu 36 Cl, șobolanii au excretat aproximativ 80% din radioactivitate în urină și 20% cu fecale în decurs de 20 de zile [30]. 65% din radioactivitatea unei doze intraperitoneale de 14 C-α-HCH a fost excretată cu urina și 16% cu fecale în decurs de 4 săptămâni [10, 37]. După o singură doză orală, concentrația maximă de α‐ și β - HCH în creier este atinsă după aproximativ 24 de ore. Ulterior, nivelul α-HCH scade cu un timp de înjumătățire de 6 zile, cel al β-HCH cu un timp de înjumătățire de 20 de zile [7] .

La șobolanii masculi, α-HCH este eliminat mai repede din grăsimea depozitului decât din creier. În țesutul adipos, concentrația α - HCH a scăzut cu un timp de înjumătățire plasmatică de 6,9 zile la femele și 1,6 zile la bărbați [33]. 500 pg β - HCH p.o. nu este complet eliminat de mouse în decurs de 40 de zile [38]. După hrănirea izomerilor HCH timp de 12 săptămâni, șobolanii au eliminat α-HCH din țesutul adipos în decurs de 3 săptămâni, în timp ce β-HCH a fost încă detectabil după 14 săptămâni [29] .

Când șobolanilor li s-a administrat o dietă conținând 1,5 ppm 14 C-β-HCH timp de 7 zile, au eliminat 30% din radioactivitate cu fecale și 12,5% cu urină în acest timp. În termen de 4 săptămâni de la sfârșitul aportului de β - HCH, animalele au excretat 47,4% din radioactivitatea acumulată în organism (⅓ cu urină și ⅔ cu fecale). Cinetica de eliminare a corespuns unui model cu două compartimente, iar timpul de înjumătățire a fost de 10 săptămâni. Administrarea orală de parafină a accelerat eliminarea [39]. Excreția cu lapte contribuie semnificativ la eliminarea β-HCH la mamifere [40-42] .

3 metabolism

După administrarea intravenoasă, 15% din 14 C-α-HCH se excretă nemodificat în materiile fecale [27]. Produsele metabolice conjugate predomină în urină. 2,4,6-triclorofenolul liber și conjugat este principalul metabolit. Există, de asemenea, 2,4,6-triclorofenol, 2,3,4,5-tetraclorofenol și clorotiofenoli [10]. Conversia microsomală a α-HCH în 2,4,6-triclorofenol necesită O2 și NADPH. CO inhibă reacția. La șobolanii masculi, monooxigenaza microsomală a ficatului responsabilă de hidroxilarea α-HCH are o activitate mai mare cu un factor de 4 decât la șobolanii femele [43]. Pentaclorociclohexenul, pentaclorociclohexanolul și 2,4,5-triclorofenolul se formează in vitro [44]. Monodehidroclorarea în pentaclorociclohexenă este catalizată de glutation S - transferaze din citosol, mitocondrie și microsomi. În prezența glutationului, aceste enzime formează izomeri poziționali ai 5‐ (diclerfenil) -glutation [11]. Formarea conjugatului de glutation duce la scăderea conținutului de glutation la șobolan in vivo [45] .

Următoarea schemă prezintă principalele produse de excreție și/sau precursorii acestora [conform 10, 11, 43, 44, 46, 47]:

După administrarea intravenoasă de β-HCH, șoarecii au excretat 2,4,6-triclorofenol, 2,4,5-triclorofenol și 2,4-diclorofenol în urină [48]. După hrănirea șobolanilor cu 14 C-β-HCH, 2,4,6-triclorofenol, triclorometoxibenzen, clorofenoli și tetraclorociclohexen au fost izolați din urină. 2,4,6-triclorofenolul a fost, de asemenea, principalul metabolit din fecale [49] .

4 Mutagenicitate și teratogenitate

α‐ și β - HCH nu măresc numărul de revertanți în testul Ames cu Salmonella typhimurium TA 98 și TA 100 [50]. α - HCH și HCH tehnic nu au prezentat potențial mutagen cu tulpinile TA 1535, TA 1536, TA 1537 și TA 1538 [51, 52]. În Bacillus subtilis, α‐ și β - HCH nu au fost, de asemenea, mutagene [53]. HCH tehnic a dat rezultate negative în testul rec cu Bacillus subtilis și în testul cu plăci cu E. coli (WP2) [52]. În Saccharomyces cerevisiae, α-HCH nu a prezentat mutagenitate cu sau fără activare metabolică [54] .

Fertilitatea șoarecilor femele care au fost hrăniți continuu cu alimente care conțin 50 ppm β - HCH timp de o lună înainte de împerechere cu bărbați netratați și pe întreaga perioadă de gestație nu a fost afectată. De asemenea, dezvoltarea prenatală a descendenților acestor animale nu a fost influențată. Doze suplimentare de 50 și 100 mg/kg β - HCH în zilele 6 și 7 de gestație au dus la o ușoară întârziere a dezvoltării fetale, iar unii embrioni au murit intrauterin [55] .

5 experiențe umane

Într-un auto-experiment, 750 mg de HCH tehnic într-o soluție uleioasă au fost tolerate fără simptome [49] .

După utilizarea necorespunzătoare a tehn. HCH în apartamente a fost otrăvit la 79 de persoane, dintre care 5 au fost atent monitorizate. HCH tehnic a fost aplicat sub formă de pulbere sau soluție nediluată de concentrație necunoscută pe podelele și pereții spațiilor de locuit, pe cearșafuri și îmbrăcăminte și chiar pe corpurile persoanelor în cauză. Trebuie presupus că au fost absorbite doze extrem de mari. Simptomele descrise au fost: oboseală, cefalee, amețeli și durere și slăbiciune musculară. Ulterior s-au dezvoltat colici intestinale, diaree și stomatită. 6 persoane au murit. Modificări cerebrale și cerebeloase au fost observate la supraviețuitori. Într-un caz, nevrita nervului optic a dus la orbire. Efectele care au avut loc nu pot fi atribuite izomerilor individuali conținuți în HCH tehnic [57] .

În urina persoanelor angajate în producția de HCH, α‐, γ - HCH, urme de β‐ și δ - HCH, hexaclorobenzen, γ‐ și δ - pentaclorociclohexan, pentaclorobenzen, pentaclorofenol, 2,3,4,5‐ și 2, 3,4,6 - tetraclorofenol, 1,2,3,4 - tetraclorobenzen, 2,4,6‐ și 2,4,5‐ și/sau 2,3,6‐ și/sau 2,3,5‐ Triclorofenol și conjugați cu acid glucuronic identificat [58-60] .

Când HCH tehnic a fost pulverizat în protecția culturilor, concentrația serică de α - HCH în rândul angajaților a crescut de la 0,01 ppm la 0,078 ppm în decurs de 16 săptămâni dacă nu a existat o expunere profesională anterioară și de la 0,016 ppm la 0,071 ppm dacă nu a existat o expunere profesională. În această perioadă, concentrațiile serice de β - HCH au crescut de la 0,058 ppm la 0,250 ppm la subiecții neexpuși și de la 0,198 ppm la 0,303 ppm la subiecții pre-expuși. Nu se oferă informații despre concentrațiile de aer inhalate care au condus la aceste niveluri serice [61] .

La 10-15 ani de la ultimul contact profesional cu HCH tehnic, serul a 38 de persoane din SUA avea concentrații de β - HCH de 20-348 µg/l. Examinările medicale nu au evidențiat nicio deteriorare a măduvei osoase sau modificări ale colesterolului seric și ale bilirubinei serice. Ușoare, dar în limita normală a deviațiilor glicemiei și a nivelului de acid uric, în funcție de concentrația serică β-HCH, au fost interpretate ca semne ale afectării minime a funcției hepatice [62] .