Hipertensiune arterială, șoc, Societatea Atherosk Max Planck
Sângele este pompat constant prin corpul uman. Circulația sanguină asigură supraviețuirea alimentând cu oxigen și substanțe nutritive toate zonele corpului. Acest lucru este posibil doar prin adaptarea constantă a permeabilității vaselor și a forței de contracție a peretelui muscular al vaselor de sânge la condițiile în schimbare. Dacă arterele mici se contractă prea mult, se dezvoltă tensiune arterială ridicată; dacă starea de contracție este insuficientă, tensiunea arterială va scădea și poate rezulta șoc circulator. Tulburările permeabilității stratului interior al vaselor de sânge conduc, de asemenea, la tulburări ale alimentării cu țesuturi, iar un depozit de grăsimi, cum ar fi colesterolul, duce la modificări inflamatorii ale peretelui vascular, care apoi conduc la ateroscleroză.
Peretele vaselor de sânge este format în principal din fibre elastice și celule musculare, a căror stare de contracție reglează diametrul vasului de sânge. Interiorul vasului de sânge este căptușit cu un strat subțire de celule numit endoteliu. Mușchii vasculari netezi și endoteliul sunt în continuu schimb intensiv. În plus, funcția lor este reglată de hormoni și neurotransmițători care sunt eliberați de nervii din peretele vascular. Majoritatea acestor mediatori vascular activi funcționează prin așa-numiții receptori cuplați cu proteina G (Fig. 1).
Reprezentarea simplificată a peretelui vasului cu principalele tipuri de celule, celule endoteliale și celule musculare netede, precum și reglarea acestora prin intermediul receptorilor cuplați cu proteina G (negru) și căile de semnalizare mediate Gq/G11 (albastru) și G12/G13 (roșu).
Detectarea recombinării specifice țesutului inductibil prin intermediul animalelor transgenice care exprimă o versiune inductibilă a recombinazei Cre în mod specific în celulele endoteliale (tie2-CreERT2) și în celulele musculare netede (SMMHC-CreERT2). Detectarea a fost efectuată prin împerecherea animalelor cre-transgenice cu o linie de raportare Cre care exprimă o proteină fluorescentă roșie (roșie) în celule nerecombinate, în timp ce o proteină fluorescentă verde (EGFP) în celule recombinate.
Folosind șoareci în care genele subunităților proteinelor G Gq/G11 și G12/G13 au fost marcate cu secvențe de recunoaștere loxP [2, 3] a fost acum posibil să se investigheze rolul acestor căi de semnalizare centrală în celulele peretelui vasului în condiții normale și patologice.
Mecanisme moleculare ale șocului circulator alergic
Șocul anafilactic este o reacție alergică deosebit de severă și fulminantă, care pune viața în pericol acut, care este de obicei declanșată de medicamente, venin de insecte sau alți alergeni. Frecvența reacțiilor anafilactice a crescut semnificativ în ultimele decenii [4]. Persoanele sensibilizate pot suferi un șoc anafilactic după ce primesc un alergen, care declanșează apoi eliberarea diferiților mediatori din mastocite și leucocite bazofile. Mediatori precum histamina, proteazele, „Factorul de activare a trombocitelor (PAF)” sau diferiți leucotrieni și prostanoizi acționează apoi local și sistemic, provocând o scădere dramatică a tensiunii arteriale, întreruperea funcției barierei endoteliale, tulburări ale ritmului cardiac, o scădere a temperaturii corpului Poate provoca afecțiuni asmatice și diferite simptome în tractul digestiv și pe piele. Se presupune că combinația acestor efecte mediator în diferite sisteme de organe duce la imaginea clinică care pune viața în pericol a șocului anafilactic.
Majoritatea mediatorilor formați în timpul șocului anafilactic acționează asupra diferitelor celule ale corpului (cum ar fi celulele imune, celulele musculare ale inimii și celulele endoteliale) prin intermediul receptorilor care se cuplează la proteinele G Gq/G11 și G12/G13. Eliminarea indusă a proteinelor G Gq/G11 și G12/G13 în celulele endoteliale nu a avut consecințe evidente pentru funcționarea normală a sistemului vascular. Reglarea tensiunii arteriale, precum și schimbul normal de substanțe prin peretele vascular au rămas neafectate. La animalele cu deficiență endotelială pentru calea de semnalizare mediată de Gq/G11, totuși, diverși mediatori nu mai conduc la deschiderea barierei endoteliale în mod obișnuit. Administrarea sistemică a mediatorului PAF duce la o imagine similară șocului circulator la animalele normale, care este de obicei asociată cu moartea animalelor. Interesant este că șoarecii cu deficit de Gq/G11 au fost protejați împotriva acestui efect de către PAF. Acest rol interesant al Gq/G11 în endoteliul vaselor a fost confirmat în diferite modele de șoc anafilactic (Fig. 3).
Defecte în reglarea barierei endoteliale la șoareci cu deficit de Gαq/Gα11 specific celulelor endoteliale. A) Cursul tensiunii arteriale la șoareci de tip sălbatic și la șoareci cu deficit de Gαq/Gα11 specific celulelor endoteliale (EC-q/11-ko; albastru) și deficit de Gα12/Gα13 (EC-12/13-ko; roșu) după administrarea histaminei mediator . B) Supraviețuirea șoarecilor de tip sălbatic și a șoarecilor cu deficit de Gαq/Gα11 specific celulelor endoteliale după injectarea PAF mediator anafilactic. C) Curbele de supraviețuire a șoarecilor de tip sălbatic și a șoarecilor cu deficit de Gαq/Gα11- și Gα12/Gα13 cu celule endoteliale după declanșarea unei reacții anafilactice severe. Aceste rezultate au fost publicate în Journal of Experimental Medicine [5].
Inducerea unei reacții anafilactice severe, care este asociată cu moartea animalelor de tip sălbatic, a avut cu greu consecințe vizibile la șoareci cu deficit endotelial de Gq/G11 [5]. Aceste animale au fost protejate de cele mai severe reacții anafilactice. Evident, activarea căii de transducție a semnalului mediată de Gq/G11 prin diverși receptori de pe celulele endoteliale este mecanismul decisiv prin care șocul, de obicei fatal, apare în reacțiile anafilactice severe. Deoarece dezactivarea acestei căi de semnal endotelial nu are nicio influență asupra funcției normale a sistemului vascular, dar protejează animalele de efectele fatale ale mediatorilor inflamatori și anafilactici, aceste molecule de semnal reprezintă o nouă structură țintă interesantă pentru produsele farmaceutice care sunt utile în profilaxia sau tratamentul reacțiilor anafilactice. ar putea fi.
De ce prea multă sare crește tensiunea arterială
Mai mult de un sfert din populația adultă a lumii suferă de hipertensiune arterială (hipertensiune arterială), unul dintre cei mai importanți factori de risc pentru bolile cardiovasculare [6]. În multe cazuri, unul dintre factorii cauzali ai hipertensiunii este consumul crescut de sare, care a continuat să crească în ultimele decenii, iar în țările industrializate este de obicei între cinci și zece grame de sare de masă pe zi (Fig. 4).
Aportul de sare este relativ ridicat în majoritatea țărilor dezvoltate, de la 5 la 10 grame pe zi. Cea mai mare parte a sării este adăugată la alimente ca parte a procesării sale industriale. Doar o mică parte ajunge în mâncare prin consumatorul final.
Mai mult de 80% din această cantitate de sare este adăugată alimentelor în timpul producției și procesării sale, doar o cantitate corespunzătoare mică este conținută în componentele naturale ale alimentelor sau provine din bucătăria locală.
Mecanismul principal prin care organismul excretă cantități relativ mari de sare este prin creșterea tensiunii arteriale, care crește cantitatea de sare și apă excretată de rinichi. În timp ce aceste mecanisme care stau la baza hipertensiunii arteriale induse de sare au fost bine cercetate, nu este încă clar ce cauzează creșterea rezistenței vasculare și, prin urmare, creșterea tensiunii arteriale după administrarea sării [7]. Diversi mediatori contractori vasculari sunt suspectați de a provoca hipertensiune dependentă de sare, care prin intermediul receptorilor cuplați cu proteina G duc la o contracție a mușchilor vasculari și, astfel, la o creștere a rezistenței vasculare și a tensiunii arteriale.
A) Cursul tensiunii arteriale la animalele de tip sălbatic și după inducerea unei deficiențe de Gαq/Gα11 (Sm-q/11-ko; albastru) sau Gα12/Gα13 (Sm-13/13-ko; roșu) la șoareci. Tensiunea arterială a fost măsurată telemetic pe parcursul a câteva săptămâni. B) Cursul tensiunii arteriale la animalele de tip sălbatic, precum și la animalele cu deficit de Gαq/Gα11 și Gα12/Gα13 în mușchii vasculari netezi înainte și după declanșarea hipertensiunii sensibile la sare prin tratarea animalelor cu DOCA mineralocorticoid și o concentrație crescută de sare în apa potabilă. Tensiunea arterială a fost determinată telemetric pe parcursul a câteva săptămâni. Aceste rezultate au fost publicate în revista Nature Medicine [8].
Mediatorii de constricție vasculară, care acționează prin intermediul acestor receptori, activează două căi de semnal paralele în celulele musculare vasculare pentru a declanșa o contracție. Una dintre cele două căi de semnalizare este mediată de proteinele G Gq/G11 și duce la o creștere a concentrației libere de Ca 2+, în timp ce cealaltă cale de semnal este mediată de proteinele G G12/G13 și duce la activarea proteinei Rho (Fig. 1). Dezactivarea indusă a căii de semnalizare mediată de Gq/G11 în mușchii vasculari netezi a dus la o scădere semnificativă a tensiunii arteriale bazale a animalelor [8]. În același timp, însă, animalele nu au dezvoltat nicio hipertensiune arterială după administrarea crescută de sare (Fig. 5). Pe de altă parte, dacă calea de semnalizare mediată de G12/G13 a fost oprită, tensiunea arterială normală a rămas neschimbată. Cu toate acestea, chiar și aceste animale nu au prezentat nicio creștere semnificativă a tensiunii arteriale atunci când li s-a dat o dietă bogată în sare (Fig. 5).
Calea semnalului mediată de Gq/G11 este, prin urmare, necesară pentru menținerea tensiunii arteriale normale, precum și pentru dezvoltarea hipertensiunii dependente de sare, în timp ce, în mod interesant, calea semnalului mediată de G12/G13 nu joacă un rol în menținerea tensiunii arteriale normale, dar este esențială pentru dezvoltare hipertensiunea indusă de sare este [8]. Aceste descoperiri au susținut ipoteza că diferiți mediatori care activează receptorii cuplați cu proteina G joacă într-adevăr un rol central în declanșarea hipertensiunii dependente de sare. Deoarece o blocadă a căii de semnal mediate de G12/G13 nu are nicio influență asupra tensiunii arteriale bazale, dar împiedică creșterea tensiunii arteriale atunci când dieta este bogată în sare, această cale de semnal, care constă din diferite componente, este o structură țintă ideală pentru noile medicamente care scad tensiunea arterială. Efectul trebuie limitat la scăderea hipertensiunii și nu la riscul reducerii excesive a tensiunii arteriale, de ex. B. după o supradoză - un risc care trebuie acceptat cu multe medicamente antihipertensive utilizate în prezent.