Homeostazia metabolică în centrul îmbătrânirii medicinescențelor
Catherine Terret 1 și Florence Solari 2, 3, 4, 5 *
1 Centru Léon Bérard, 69000 Lyon, Franța
2 Universitatea Lyon 1, 69000 Lyon, Franța
3 Inserm U1052, Lyon Cancer Research Center, 69000 Lyon, Franța
4 CNRS UMR5286, centrul de cercetare a cancerului din Lyon, 69008 Lyon, Franța
5 Adresa actuală: CNRS UMR 5534, Centrul de Genetică și Fiziologie Moleculară și Celulară, 69622 Villeurbanne, Franța
În ultimele decenii, progrese semnificative în descrierea moleculară a îmbătrânirii au relevat diferite mecanisme capabile să extindă durata de viață. Aceste descoperiri au relevat importanța răspunsului celular la diferite tipuri de stres în reglarea longevității. Apelând la mecanismele de protecție a celulelor, stresul răstoarnă echilibrul metabolic la nivelul celulei, dar și al corpului. Astfel, pe tot parcursul vieții sale, corpul trebuie să se adapteze mediului său prin optimizarea utilizării resurselor disponibile. Acest articol raportează date din literatura de specialitate care descrie rolul central al metabolismului în longevitate și în patologiile asociate vârstei, ilustrate în special de efectele restricției calorice asupra longevității și dezvoltării cancerului.
În ultimul deceniu, studiile care vizează investigarea genelor și căilor moleculare implicate în îmbătrânire au fost foarte fructuoase și au condus la identificarea mai multor mecanisme responsabile de îmbătrânire. În general, aceste rezultate prezintă capacitatea celulelor și a organismelor de a simți și de a răspunde la stres, ca factor critic pentru o viață sănătoasă și lungă. Aceste căi moleculare sunt strâns legate de metabolismul general al unui organism. Într-adevăr, stresele de mediu declanșează o mulțime de mecanisme de apărare care necesită energie, în timp ce organismul trebuie să aloce energie pentru menținerea funcțiilor de bază. Deci, de-a lungul vieții noastre, trebuie să ne adaptăm la diferite stresuri, optimizând în același timp consumul de energie. Această revizuire vizează evidențierea datelor din literatura de specialitate care susțin rolul crucial al metabolismului ca modulator al îmbătrânirii și al bolilor asociate vârstei, după cum este ilustrat de efectul benefic al restricției dietetice asupra longevității și dezvoltării cancerului.
Longevitatea este determinată de factori genetici și de mediu
(→) Vezi articolul lui A. Brunet, pagina 316 a acestui număr
Pe scurt, toate aceste date arată că durata de viață poate fi modulată prin semnalizarea căilor conservate în timpul evoluției și implicate în controlul metabolismului, aceste modulații pot fi de natură genetică sau de mediu.
Efectul restricției calorice asupra longevității: de la gene la mecanisme
Principalii efectori ai restricției calorice implicați în reglarea duratei de viață. Această diagramă oferă o reprezentare simplificată a căilor de semnalizare implicate. Liniile punctate reprezintă interacțiuni indirecte. Sunt menționați doar câțiva dintre efectorii majori, pentru care există dovezi directe pentru rolul lor în longevitate. Aceste căi de semnalizare pot fi modulate, pe de o parte cu rapamicina care inhibă TOR și, pe de altă parte, cu metformină și resveratrol (ale căror ținte directe sunt încă în dezbatere).
În plus, mutațiile factorilor de transcripție FOXA⁄PHA-4 [14], NRF2⁄SKN-1 [23], FOXO⁄DAF-16 [17], HSF1⁄HSF-1 (factor de șoc termic proteină 1) [24] și HIF1/HIF-1 (factor 1 inductibil de hipoxie) [25] a suprimat, de asemenea, efectele diferitelor protocoale de restricție a caloriilor asupra longevității în C. elegans. În prezent, interacțiunile dintre diferiții efectori, țesuturile în care funcționează și relația lor cu modificările metabolice în timpul răspunsului la restricția calorică nu sunt pe deplin înțelese. Cu toate acestea, o caracteristică comună tuturor acestor efectori este implicarea lor în răspunsul (celulele) celular (e) la diferite tensiuni (proteine, oxidative, hipoxice etc.), de la detectarea lor până la stabilirea unui program de transcripție și post-traducere. modificări care permit celulei să se adapteze la aceasta.
Restricție calorică și cancer
Restricția calorică reduce, de asemenea, incidența cancerului. Lucrările publicate încă din anii 1980 au descris că șoarecii supuși restricției calorice au arătat nu numai o prelungire a duratei lor de viață, ci și o reducere cu 50% a incidenței cancerelor spontane [26]. Mai recent, un studiu longitudinal de 20 de ani pe maimuțele Rhesus a raportat rezultate similare [11]. Mecanismele moleculare și celulare implicate în inhibarea creșterii tumorii sunt încă necunoscute. Cu toate acestea, lucrările recente efectuate în laboratorul nostru deschid căi interesante.
Gena slcf-1, un nou jucător în extinderea duratei de viață a C. elegans
Pentru a examina legătura dintre cancer și îmbătrânire într-un întreg organism, echipa noastră studiază rolul PTEN fosfatazei de câțiva ani (fosfatază și tensin omolog) în reglarea duratei de viață a C. elegans. PTEN este a doua genă cel mai frecvent mutantă, după p53, la tumorile solide umane. Munca noastră a arătat că domeniile de reglementare ale proteinei PTEN, care sunt importante pentru rolul său în tumorigeneză, sunt implicate și în modularea longevității în C. elegans [27]. Reglarea duratei de viață de către PTEN implică în special reglarea negativă a căii de semnalizare I/IGF1-R, dar și, independent, interacțiunea funcțională a acesteia cu P53, FOXO și serina treonin kinaza SMG-1 [28]. Munca noastră a relevat, de asemenea, implicarea PTEN în prelungirea duratei de viață ca răspuns la restricția de calorii. Într-adevăr, un ecran care vizează identificarea celorlalte căi controlate de PTEN care intervin în prelungirea duratei de viață ne-a permis identificarea unui nou actor în acest proces, gena slcf-1 care codifică un transportator supus piruvatului.