Imprimarea epigenetică prenatală Starea cunoașterii

Schrey, Susanne; Stepan, Holger

Sarcina, nașterea și perioada neonatală imediată sunt o perioadă de timp critică în viața unui individ uman în ceea ce privește sănătatea pe tot parcursul vieții sau dispoziția bolii.

În ultimele câteva decenii s-a dezvoltat rapid un domeniu de cercetare care examinează influența mediului intrauterin asupra sănătății ulterioare a fătului. S-a recunoscut că influențele prenatale metabolice (dar și alte) definesc susceptibilitatea la boli din ce în ce mai mult pe termen lung decât se presupunea. Pe de o parte, bolile metabolice și cardiovasculare („bolile civilizației”) prezintă un interes științific, dar și influența „stresului” prenatal asupra comportamentului ulterior și a dezvoltării neurologice.

Mecanismele care duc la faptul că o situație prenatală lasă urme pe tot parcursul vieții și acestea sunt chiar „moștenite” generațiilor viitoare sunt acum mai bine înțelese. Astăzi vorbim despre modificări epigenetice, programare fetală, imprimare sau teratologie funcțională. Acest fenomen a căpătat importanță deoarece programele de prevenire a problemelor medicale (de exemplu obezitatea la copii) trebuie inițiate prenatal pentru a avea succes.

Cantitatea și calitatea nutriției intrauterine, dar și alți factori, controlează nivelul de activitate al genelor. La nivel epigenetic cursul este stabilit pentru sănătate sau boală ulterioară. Mecanismele cu care activitatea genică poate fi influențată fără modificarea genomului în sine includ metilarea bazelor ADN citozinei, schimbarea structurii histonelor și influența microARN-urilor asupra expresiei genelor (vezi graficul) .

Șoarecii Agouti sunt un model animal impresionant pentru un proces epigenetic. Activarea genei agouti duce la dezvoltarea unui fenotip tipic cu blană galbenă, care are și un risc crescut de obezitate, diabet și anumite boli tumorale. În așternutul unui astfel de șoarece există descendenți cu o variație a culorilor stratului de la galben (agouti) la niveluri intermediare până la culoarea maronului stratului de tip sălbatic (vezi figura). Dezvoltarea colorării galbene a blănii se corelează îndeaproape cu greutatea corporală a șoarecelui (2). Gena agouti poate fi dezactivată printr-o dietă specială, bogată în metilen.

Dacă un șoarece agouti gravid primește această dietă, există o proporție mai mare de tip sălbatic de culoare maro în așternutul acestui șoarece. Dacă o dietă bogată în metilenă are, de asemenea, un efect transgenerațional, a fost mult timp controversat. Studiul realizat de Waterland și colab., Care a arătat că, în a treia generație a descendenților, fenotipul agouti a regresat și, astfel, obezitatea și bolile cronice au fost evitate (4).

Legătura dintre greutatea redusă la naștere și dispariția ulterioară a bolii la oameni a fost investigată pe larg în anii 1980 de grupul Barker. Bărbații care s-au născut între 1911 și 1930 cu o greutate mică la naștere au prezentat un risc cardiovascular crescut la vârsta adultă (3). Rezultatele acestui studiu au trezit un mare interes la nivel mondial: Potrivit „Ipotezei Barker” sau „Sindromului copilului mic”, o situație de deficit intrauterin (în acest caz din cauza malnutriției materne) duce la o adaptare a proceselor metabolice fetale, ceea ce conferă fătului o epuizare energetică deosebit de bună permis.

Critica cuprinzătoare și legitimă a „ipotezei Barker”

În timp ce aceste procese de adaptare reprezintă un avantaj de supraviețuire intrauterină, ele cresc riscul pe tot parcursul vieții de obezitate, boli metabolice și cardiovasculare postpartum cu aprovizionare normală cu alimente. Mecanismele de bază includ:

Modificări ale țesuturilor în organele sensibile la insulină,
Modificări ale hipotalamusului și
reglarea circuitelor de control neuro-endocrin.

Deși studiile epidemiologice au confirmat parțial această legătură (5), există critici extinse și justificate ale „ipotezei Barker”, deoarece există numeroși factori de influență și factori perturbatori care influențează aceste legături epidemiologice de-a lungul deceniilor. În plus, în experimentele pe animale, consumul redus de alimente în timpul sarcinii nu a dus automat la creșterea greutății la nou-născut (6). Relația cu obezitatea nu este, de asemenea, clară, deoarece bolile stilului de viață, cum ar fi bolile cardiace ischemice cronice, diabetul de tip 2 și sindromul metabolic, sunt în mod clar legate de obezitate, dar niciun studiu nu a reușit până acum să arate că o greutate mică la naștere este asociată cu obezitatea ulterioară.

O constatare care poate rezolva această contradicție aparentă este observația că nu este malnutriția intrauterină, ci mai degrabă supraalimentarea imediată postnatală care este declanșatorul obezității fixe ulterioare (8). Evident, imediat după naștere, nutriția cade într-o fază deosebit de vulnerabilă și critică de determinare a sațietății, reglarea neurohumorală a metabolismului etc. Aceste descoperiri au dus, în cele din urmă, la concluzia că alăptarea este de departe cea mai bună formă de nutriție pentru nou-născuți și are un efect protector asupra obezității.

Influența sau schimbarea fătului/nou-născutului nu se limitează la fenomene pur somatice sau metabolice. S-ar putea arăta că există o legătură între starea mentală a femeii gravide și modificările electrofiziologice măsurabile în inima copilului în sensul unei modificări a conducției cardiace (9). Deși nu este clar dacă aceste modificări au valoare de boală și cât timp persistă, există o indicație a importanței bunăstării mentale în timpul sarcinii.

În plus, se pare că există o legătură între stresul matern în timpul sarcinii și dezvoltarea creierului copilului, care este reglat de nivelul de cortizol (10). În acest moment, criticii afirmă că femeile însărcinate „stresate” sunt foarte susceptibile să fie mai stresate mai târziu decât mamele, ceea ce face neclar dacă diagnosticul prenatal sau în perioada neonatală. Din studiile pe animale efectuate pe șobolani, care au fost date „pentru îngrijire” imediat după nașterea unei mame ciudate, există indicii clare că imprimarea are loc înainte de naștere (11).

Efectele stresului matern prenatal sunt, de asemenea, examinate pe larg în „Project Ice Storm”. Acest grup de lucru canadian a reușit să arate o legătură între stresul matern în timpul unei întreruperi a energiei electrice de până la 40 de zile într-o furtună de gheață din 1998 și obezitatea infantilă sau IMC la vârsta de 13,5 ani. Interesant, a existat, de asemenea, o metilare modificată a genelor care sunt implicate în dezvoltarea diabetului zaharat de tip 1 și 2. Metilarea pare să aibă un efect protector aici și, astfel, poate contracara efectele stresului (12). Alte studii efectuate de același grup de lucru arată o legătură între stresul matern și temperamentul copilului, tulburări de atenție, dezvoltare motorie și de limbaj, precum și IQ (13, 14).

În plus, s-a observat că tipul de naștere (normal sau prin cezariană) afectează și sănătatea copilului și a adulților ulteriori. În vremurile unei creșteri globale a numărului de cezariene, care a dus la fiecare al treilea copil din Germania să vadă lumina zilei prin cezariană, este încurajat să ia în considerare efectul pe termen lung al nașterii non-naturale (indiferent de indicația pentru cezariană). Acum este bine stabilit că copiii născuți prin cezariană dezvoltă mai târziu astm și boli alergice (15). Evident, contactul cu germenii vaginali materni în timpul trecerii prin canalul normal de naștere este fiziologic pentru „modelarea” sistemului imunitar al copilului și dezvoltarea propriei florei intestinale (16).

Toate aceste constatări au evidențiat importanța unei situații fiziologice (sănătoase) în timpul sarcinii, nașterii și a perioadei imediat postnatale.
Epigenetica a stabilit cursul și influențează sănătatea sau boala ulterioară.
Aceasta este baza pentru bolile ulterioare ale civilizației și, mai presus de toate, posibilitatea unei preveniri eficiente și a promovării sănătății.

Dr. med. Susanne Schrey

Prof. Dr. med. Holger Stepan

Departamentul de obstetrică,
Spitalul Universitar Leipzig

Conflict de interese: Autorul Schrey declară că nu există conflicte de interese.