Inducerea pubertății este posibilă și prin substituția transdermică de estradiol - copii și

Dagmar Tillmann

din korasion nr. 2, mai 2008

Utilizând un studiu de caz, ar trebui arătat că substituția transdermică a estradiolului ca alternativă la substituția hormonală orală folosită în mod obișnuit pentru pubertate tarda este, de asemenea, foarte potrivită pentru declanșarea pubertății.

anamnese

Jule, născut în 6/1988, s-a îmbolnăvit de boala Crohn la vârsta de 11 ani. Ca urmare a tulburării de resorbție enterală, ea a dezvoltat i.a. un sindrom nefrotic și anemie. De asemenea, suferă de astm alergic.

După cum se știe, boala Crohn este o boală cronică inflamatorie intestinală care se estimează că afectează peste 200.000 de persoane din Germania. Aproximativ o treime dintre pacienți se îmbolnăvesc înainte de vârsta de 18 ani.

Aceasta înseamnă că aproximativ 60.000 de copii și adolescenți din Germania sunt susceptibili să trăiască cu boala Crohn. Terapia include Preparatele de cortizon sunt indicate. Cu toate acestea, medicii pediatri pledează din ce în ce mai mult pentru tratamentul cu un imunosupresor, cum ar fi azatioprina, din cauza efectelor secundare mai puține în cazul unei apariții acute severe. Cu toate acestea, această substanță își dezvoltă eficacitatea deplină doar după zece până la doisprezece săptămâni, astfel încât cel puțin inițial un corticosteroid este indispensabil. După ce simptomele acute au dispărut, tratamentul poate fi redus treptat și corticosteroidul întrerupt în cele din urmă, în timp ce imunosupresorul este luat pentru o perioadă mai lungă de timp ca terapie de întreținere. Această abordare este recomandată în special copiilor și adolescenților care sunt deosebit de afectați de efectele secundare ale cortizonului după utilizarea pe termen lung ca urmare a inhibării creșterii.

Jule a fost și este, de asemenea, tratat cu cortizon și azatioprină și, datorită tulburării de resorbție masivă, primește printr-un port culcat: i.a. Mutaflor® Pantoprazol, Vit. B12, Vit. E, Vit. D, zinc, fier și calciu. În acest caz sever, a fost utilizat și infliximab (Remicade®). Acest anticorp monoclonal împotriva factorului de necroză tumorală (TNF?) Sa dovedit a fi eficient în studiile clinice asupra bolii Crohn cronice active. Cu toate acestea, anticorpul prezintă riscul de efecte secundare grave și, prin urmare, este utilizat doar ca medicament de rezervă în cazurile care nu pot fi controlate altfel. Efectele secundare includ intoleranță sau reacții alergice, care sunt în general ușoare și ușor de tratat. Efectele secundare neurologice sunt rare. Deoarece apărarea imună este în mod eficient suprimată, infliximab poate duce, de asemenea, la o susceptibilitate crescută la infecții. Prin urmare, tuberculoza trebuie exclusă la pacient înainte de administrarea infliximab. Conform stadiului actual al cunoștințelor, nu poate fi exclus un risc pentru dezvoltarea limfoamelor sau a altor tumori maligne.

La vârsta de 14 ani, Jule a avut prima rezecție parțială a intestinului din cauza unei stenoze. În același an, ea a raportat despre un început de durere. La sfârșitul aceluiași an, la vârsta de 15 ani, a suferit o fractură laterală a condilului femural cauzată de cortizon.

În plus, Jule a fost prezentat la clinica universitară locală pentru femei pentru amenoreea primară și dezvoltarea blocată - acum aproape 16 ani. Laboratorul a arătat niveluri normale de gonadotropină, un nivel de estradiol de 78 pmol/l, iar examinarea un stadiu Tanner P3, B2, A0.

Cauza întârzierii dezvoltării este subponderalitatea ca urmare a tulburării de resorbție a bolii Crohn. Odată cu dezvoltarea normală, nivelurile de leptină cresc din cauza creșterii în greutate între vârstele de 7 și 10 ani. Leptina stimulează neuropeptida y, care stimulează generatorul de impuls neuroendocrin central în nucleul arcuat al hipotalamusului: GnRH crește în cantitate și frecvență și este spălat prin vena portă către glanda pituitară, care eliberează FSH/LH. LH stimulează apoi sinteza androgenului în teca internă a ovarelor, adică sinteza testosteronului și a androstendionei. În celulele granuloase ale ovarelor, estradiolul se formează apoi prin medierea aromatazei dependente de FSH, care în cele din urmă determină apariția thelarche și menarche.

Etapele Tanner se corelează în mod normal cu concentrația plasmatică de FSH/LH/E2. Dacă, totuși, pubarhul nu a apărut până la vârsta de 13,5 ani sau amenoreea primară este prezentă până la vârsta de 15 ani, este indicată o terapie adecvată după clarificare.

Jule a fost tratat cu Cyclo-Progynova®N® (valerat de estradiol 2 mg + Levonorgestrel 0,15 mg). După cinci luni a existat o schimbare la Procyclo® (valerat de estradiol 2 mg + medroxiprogesteron acetat 10 mg) din cauza flatulenței.

Un an și jumătate mai târziu - acum aproape 18 ani - a venit la cabinet din cauza lipsei creșterii sânilor și a oligomenoreei, mai ales nemulțumită de tiparul ei de sângerare și de aspectul sânilor: își umpluse sutienul cu vată. Ea era încă înlocuită pe cale orală cu Procyclo®.

Găsirea

Fată subponderală infantilă de 17,11 ani: 152cm/33,7 kg, IMC 14,5. Etapa Tanner s-a oprit la P3, B2, A0. Examinarea speculului: nu este posibil, himenul cu greu estrogenizat. Constatări cu ultrasunete abdominale: uter mic, 4,7 ml; Ovarele nu sunt vizibile. Vârsta osoasă conform W.W. Greulich și S.I. Pyle 13 6/12. Niveluri de estradiol: doar 14pg/ml. Diagnostic: hipogonadism hipogonadotrop. Testele funcționale nu au fost efectuate deoarece Jule fusese deja examinat în UFK local.

terapie

Trecerea la Estalis® sequi (de atunci a fost scoasă de pe piață și înlocuită cu Sequidot®). Asta înseamnă: Jule a fost tratat transdermic cu 17s-estradiol 50 µg + acetat de noretisteronă 250 µg, timp de 2 săptămâni cu estrogen și apoi timp de 2 săptămâni cu combinația de estrogen și progestin. O pauză nu era planificată. Sângerarea de retragere ar trebui să apară în cele două săptămâni de substituție combinată.

De asemenea, au fost oferite temporar ajutoare: proteze mamare și un sutien special. După efectele secundare inițiale, cum ar fi starea de spirit starea de spirit, durerile de stomac și durerile de spate, Jule sa simțit mai bine (după 2-3 luni). După 4 luni a sângerat în mod regulat și a existat o altă creștere a sânilor inițial dureroasă.

Pacientul a schimbat ulterior terapia cu plasture la o substituție de estrogen timp de 3 săptămâni și o substituție combinată timp de o săptămână (E2/NETA) și a avut o pauză de o săptămână, timp în care a sângerat bine - demonstrat și prin ultrasunografie. După puțin peste un an s-a înregistrat o creștere bună a sânilor (stadiul Tanner B 3). A încercat tampoane, a avut perioade menstruale regulate și a fost mai mulțumită de imaginea corpului.

Jule a absolvit liceul. Apoi, însă, s-a dezvoltat o stenoză transversală a colonului. A apărut perforația intestinală și o fistulă transversă a ileonului, astfel încât a trebuit efectuată o rezecție ileozoică. Dar apoi putea scoate portul și mânca complet pe cale orală. Jule a câștigat acum greutatea corporală: la 2 ani după începerea înlocuirii, IMC a fost de 17,9. Himenul era bine estrogenat, uterul avea 67,4 x 27,9 mm, endometrul gros de 7 mm. O examinare a speculului a fost posibilă fără probleme. Din nou 6 luni mai târziu, a trecut la o „pastilă” (Monostep®). Din cauza bolii Crohn, i se administrează acum adalimumab (Humera®) pe cale orală în loc de infliximab.

cauzele

Cauzele hipogonadismului hipogonadotrop, în care gonadotropinele sunt absente și care duc la o pubertas tarda condiționată central, sunt:

• Diferite endocrinopatii sau boli cronice:
  - hipotiroidism,
  - Forme de debut tardiv ale hipoplaziei suprarenale congenitale,
  - Sindromul Cushing,
  - Boala Addison;
• Subponderalitate:
  - Subponderalitate datorită sportului competitiv,
  - Tulburări alimentare psihogene,
  - anorexie nervoasă, bulimie;
• Tumori și boli ale SNC:
  - Craniofiringeom, germinom, astrocitom etc.,
  - Defecte ale liniei centrale și alte anomalii,
  - Infecții, radiații, chimioterapie, traume;
• Diferite sindroame:
  - sindromul Prader-Willi, sindromul Laurence-Moon, sindromul Bardet-Biedl,
  Sindromul Kallmann;
• Tulburări hormonale:
  - Deficiență pură de gonadotropină,
  - Deficiență izolată de LH/FSH,
  - Defecte ale receptorilor de leptină și leptină,
  - Mutația receptorului LHRH,
  - Mutația genei GPR54 („gena pubertății”),
  - deficit de prohormonă convertază-1;
• Boli consumatoare cronice de origine non-endocrină:
  - Tulburări sistemice ale sistemului cardiovascular, rinichi, plămâni-
  și sistemul gastro-intestinal;
• Droguri și abuz de droguri;
• Întârzierea dezvoltării constituționale (KEV):
  Varianta normativă „KEV”, în care nu există niciun motiv și adesea acumulată în familie, până la o dezvoltare târzie, dar normală a pubertății, este cea mai frecventă, adesea asociată cu o dimensiune țintă ușor redusă.

Clarificare

Dacă se determină valorile bazale pentru LH, FSH, estradiol, testosteron, TSH, tiroxină liberă și prolactină, se poate recunoaște de obicei un hipogandism hipergonadotrop.

Diferențierea dintre KEV și deficiența pură de gonadotropină ca urmare a defectelor receptorilor poate fi realizată cel mai bine prin intermediul unui test de stimulare a agonistului LHRH (testul de buserelină) Ovarele sunt stimulate și există o creștere a estradiolului în cazul KEV, în timp ce creșterea nu are loc altfel. Mai mult, vârsta osoasă este determinată în funcție de Greulich și Pyle, care este de obicei întârziată.

Leziunile SNC trebuie clarificate prin RMN. Terapia se administrează după clarificarea bolii de bază, iar pubertatea începe cu terapia de substituție hormonală.

Înlocuirea hormonilor

Înlocuirea estrogenului sau a estrogenului/progestinului se efectuează dacă thelarche/pubarche nu au apărut până la vârsta de 13,5 ani sau menarche până la vârsta de 16 ani sau dacă dezvoltarea pubertății a continuat mai mult de 1,5 ani.

Substituția hormonală are loc în afara etichetei, adică medicamentele nu sunt aprobate pentru utilizare la adolescenți (aici o TSH pentru substituire la un tânăr de 16 ani).

Utilizarea fără etichetă a unui medicament este permisă pentru bolile grave și care pun viața în pericol sau boli care afectează semnificativ calitatea vieții, pentru care nu este disponibilă nicio altă terapie și pentru care există o perspectivă rezonabilă de succes pe baza datelor disponibile. Cu toate acestea, sunt necesare informații cuprinzătoare și consimțământul pacienților și, eventual, al părinților acestora. O documentație detaliată a o.g. Cerințe pentru terapie necesare (sursă: SGA Z B1KR 37/00R).

În SUA, substituția se efectuează de preferință cu estrogeni equini conjugați (CEE) și doar 7,5% transdermic cu estradiol, în Europa preferabil cu estradiol peroral și doar 10% transdermic cu estradiol.

De regulă, începeți cu substituția de la vârsta de 12 ani și administrați exclusiv estrogeni timp de aproape 2 ani, de atunci sânii și uterul cresc mai bine conform studiilor. Doza este de 1/8 până la 1/10 din doza pentru adulți. În cazul unei sângerări revoluționare, se adaugă mai devreme un progestativ, iar estradiolul este crescut în continuare.

Schema de tratament frecvent utilizată în Germania până acum:

Timp de 3 luni:
0,1 mg estrogeni equini conjugați (CEE) (sub formă de picături);

Pentru a treia până la a șasea lună:
0,2 mg/zi CEE;

Pentru a 6-a și a 12-a lună:
0,4 - 0,6 mg/CEE (eventual + acetat de clormadinonă 2 mg sau + acetat de medroxiprogesteron 5 mg sau didrogestone 10 mg);

Până în a 24-a lună:
0,9 - 1,25 mg/zi CEE;

Dupa aceea:
2mg/d estrogeni conjugați (+ progestin) sau o pilulă de 30µg EE

Preparate alternative

Deoarece picăturile Progynova® (20 picături = 2 mg valerat de estradiol) nu mai sunt pe piață, picăturile trebuie produse separat de farmacii.

Prin urmare, alte preparate de estrogen sunt mai ușor de utilizat (doza pentru adulți este dată în fiecare caz):

Depozit de estradiol, 0,2-0,4 mg/lună (micronizat) IM: până la 20-40 mg

Estradiol, 6,25 µg/d transdermic: până la 100 - 200 µg estradiol (micronizat), 0,25 mg/d p.o.: până la 2 - 4 mg

Estrogeni equini conjugați, 0,10 mg/d p.o.: până la 1,25 - 2,5 mg

Substituție transdermică de estrogen

Aplicarea estradiolului poate fi crescută de la 6,25 ug la 14-25-37- 50-75-100 până la 200 ug/zi. Tencuielile matrice (de exemplu, Sequidot®, Estramon®, Estradot®) poartă ingredientul activ într-un film de plastic care se află direct pe piele și poate fi tăiat. Acest lucru nu este cazul tencuielilor cu membrană (de exemplu, Estragest®). Substituția transdermică cu estradiol este recomandată la copii și adolescenți din aceleași motive ca la adulți, adică la pacienții cu afecțiuni hepatice, tulburări de absorbție, boli tiroidiene, hipertrigliceridemie și diabet zaharat, deoarece ficatul este ocolit (fără efect de primă trecere) și rezultă valori mai favorabile pentru grăsimi și proteine ​​funcționale.

Gelul transdermic poate fi, de asemenea, utilizat pentru substituție într-o doză de 0,10 până la 1,5 mg maxim/zi. Cu toate acestea, doza este puțin dificilă: cu gelul de dozare Gynokadin®, 1 accident vascular cerebral = 0,75 mg estradiol, adică cu 1 accident vascular cerebral de fiecare dată, doza ar fi prea mare la începutul tratamentului. Cel mai potrivit este de ex. Sisare ®Gel mono (½ plic = 0,25 mg estradiol).

În toate studiile cu estradiol transdermic, s-a observat o creștere mai bună a sânilor decât cu substituția orală.

---