L; obezitatea în gene Pentru Știință
Începute în urmă cu cincisprezece ani, cercetarea factorilor genetici ai obezității a identificat peste 70 de gene ale căror variații predispun la boală.
Localizarea regiunilor în care sunt exprimate genele predispozante la obezitate identificate până în prezent. Majoritatea acestor gene controlează cât de foame sau de plin se simte creierul sau sunt implicate în dezvoltarea și întreținerea țesutului adipos gras. Câteva gene au, de asemenea, un rol în activitatea mușchilor scheletici, producerea de hormoni care controlează pofta de mâncare din intestin sau protecția stomacului împotriva infecțiilor bacteriene. Funcția multor gene de predispoziție a obezității rămâne de descoperit.
Obezitatea, o boală genetică? Întrebarea de curând îi făcea pe oameni să zâmbească, deoarece discursul dominant a subliniat „mediul” ca fiind un vinovat ideal. Astăzi, știm că, dacă, la nivel de populație, stilul de viață joacă un rol determinant în actuala epidemie de obezitate, într-adevăr, susceptibilitățile noastre individuale - genetice sau epigenetice - sunt cele care ne determină destinul de greutate și metabolismul. A fost arătat la zeci de mii de gemeni de toate vârstele. Astfel, 70 la sută din variațiile indicelui de masă corporală (raportul dintre greutatea în kilograme și pătratul de înălțime în metri) sunt de origine genetică, chiar dacă impactul genelor poate scădea considerabil la cei care necesită o activitate fizică intensă sau favorizează o dietă sănătoasă.
Urmează două vești bune: nu suntem cu toții determinați de mediul nostru să devenim obezi, deoarece unii dintre noi sunt protejați de moștenirea noastră genetică (și nu vor deveni niciodată obezi); și chiar dacă nu am lovit lotul potrivit în loteria genetică, putem rezista acestor gene și pesimismului care o înconjoară. Să aruncăm o privire asupra stării cunoștințelor despre genele obezității și despre ceea ce ne spun acestea despre geneza acestei boli.
Obezitate datorată unei singure mutații
Anumite forme de obezitate cunoscute ca monogene, uneori extreme, sunt legate de prezența unei singure mutații într-o genă. Până în prezent, opt gene (lepă, lepră, mc 4 r, pomc, pcsk 1, bdnf, ntkr 2, sim 1) au fost identificate, mai întâi la șoareci și apoi la oameni, ca fiind responsabile de astfel de forme de obezitate: persoanele cu un mutația uneia dintre aceste gene are o mare probabilitate de a fi obezi. Toate aceste gene conduc la sinteza proteinelor cheie într-o cale centrală în reglarea aportului și a greutății alimentare: calea de sațietate declanșată de producerea unui hormon, leptina, în țesutul gras (adipos).
Dintre aceste forme de obezitate, numai deficiența congenitală de leptină (care afectează în prezent 33 de pacienți din întreaga lume) poate fi „vindecată”, cel puțin atâta timp cât sunt administrate injecții zilnice de leptină umană recombinantă. Foamea obsesivă dispare și dezvoltarea pubertară devine normală.
Aproximativ cinci la sută dintre pacienții obezi au o singură genă mutantă. Majoritatea acestor cazuri se datorează unei mutații a genei mc 4 r care îi blochează expresia; această genă codifică receptorul melanocortinei 4, neuropeptide eliberate în hipotalamus în timpul activării, de către leptină, a căii de sațietate. Cu toate acestea, aceste cifre variază considerabil în funcție de originea geografică a subiecților. De exemplu, am arătat că obezitatea cauzată de mutațiile genei mc 4 r este rară în Grecia, dar frecventă în Pakistan. Probabil că există alte forme monogene de obezitate care trebuie identificate.
Formele monogene de obezitate sunt extreme atunci când două copii ale aceleiași gene (o copie de la mamă, una de la tată) sunt mutate. Aceste cazuri severe sunt studiate în detaliu, deoarece ajută la identificarea noilor gene implicate în obezitate; cu toate acestea, majoritatea persoanelor obeze suferă de forme mai moderate de obezitate care, în cea mai mare parte, nu sunt monogene, ci poligenice, adică legate de mai multe gene mutante. Am căutat mai întâi cauza obezității comune în genele modulatorilor de metabolism exprimați în țesutul adipos sau muscular, cu ideea că dezechilibrul energetic era mai presus de toate legat de lipsa cheltuielilor de energie.
Această abordare a fost neconcludentă până la studiul recent al receptorului de acizi grași omega-3 gpr 120. Activarea acestui receptor stimulează producția de insulină și secreția hormonilor de sațietate, cum ar fi glp -1 (peptida de tip glucagon 1). De asemenea, este implicat în gustul pentru grăsimi și în producerea de noi celule adipoase care stochează grăsimea. Șoarecii la care gena gpr 120 este inactivă dezvoltă mai des obezitate în prezența unei diete bogate în grăsimi; secvențierea genelor la oameni a descoperit o mutație la trei la sută din populația din Europa care blochează activitatea receptorilor și crește riscul de obezitate cu 60 la sută.
Peste 60 de gene identificate în cinci ani
O altă genă interesantă identificată prin această abordare este cnr 1, care codifică receptorul pentru canabinoizi endogeni, mesageri lipidici de tip canabis. Mai multe variante obișnuite ale genei (copii mutate) predispun la obezitate și sindromul metabolic asociat cu obezitatea (simptome precum hipertensiunea arterială și colesterolul sau rezistența la insulină), ceea ce a dus la dovezi ale importanței căii endogene de canabinoizi ca modulator al apetitului și mediator al „diabetului” (diabet zaharat asociat cu obezitatea). În cele din urmă, studiul genei monogenice a obezității mc 4 r a făcut posibilă identificarea a două variante genetice care stimulează activitatea receptorului de 4 melanocortină și, prin urmare, protejează subiecții care poartă una sau alta dintre aceste mutații (șase la sută din populație).