Mecanisme de reglementare ale absorbției neuronale a glucozei Max-Planck-Gesellschaft
introducere
Obezitatea și bolile secundare asociate (de exemplu, bolile cardiovasculare și diabetul zaharat) au ajuns acum la proporții epidemice. În întreaga lume există peste un miliard de adulți supraponderali, dintre care cel puțin 300 de milioane sunt obezi [1]. În timp ce incidența la nivel mondial a obezității (cunoscută și sub numele de obezitate) a fost de 4,8 la sută pentru bărbați și 7,9 la sută pentru femei în 1980, ea s-a dublat aproape în ultimele trei decenii (9,8 la sută pentru bărbați și 13,8 la sută pentru Femei, 2008) [2]. Obezitatea reprezintă astfel una dintre cele mai mari provocări sociale, medicale și economice pentru societatea noastră (Fig. 1).
Fig. 1: Prevalența obezității (IMC ≥ 30 kg/m2) pentru bărbați și femei în 1980 și 2008. * Brățară de venit superioară. IMC sau indicele de masă corporală stabilește greutatea corporală în raport cu mărimea corpului.
De câțiva ani, cercetarea obezității s-a concentrat din ce în ce mai mult asupra creierului. Investigația genelor care au legătură cu indicele de masă corporală (IMC) al oamenilor arată că majoritatea acestor gene sunt responsabile pentru procesele metabolice din creier [3]. În plus, o serie de boli metabolice ereditare, care se bazează pe modificări ale genelor individuale și duc la supraponderalitate și obezitate, arată că genele afectate sunt aproape exclusiv active în celulele nervoase ale creierului. B. reglează aportul de alimente [4].
Celulele nervoase (neuroni) sunt dependente de glucoză pentru menținerea funcției lor, iar metabolismul creierului este dependent de transportul adecvat al glucozei din sânge. În acest scop, proteinele speciale de transport alimentează creierul cu glucoză, cel mai important purtător de energie al acestuia. Proteina de transport GLUT1, care asigură transportul glucozei prin bariera barierei hematoencefalice, este localizată pe celulele vasculare ale barierei hematoencefalice. Modificările acestui transportor de glucoză pot duce la afectarea considerabilă a funcției neuronale. Dacă funcția GLUT1 este restricționată, ca și în sindromul deficitului GLUT1, aceasta se manifestă prin convulsii cerebrale, întârziere a dezvoltării psihomotorii și tulburări complexe de mișcare [5].
Influența unei diete bogate în grăsimi asupra absorbției neuronale de glucoză
O dietă bogată în grăsimi poate duce rapid la o afectare durabilă a echilibrului energetic și glucozic din organism [6]. În experimentele pe animale, oamenii de știință au reușit să demonstreze că chiar și o dietă bogată pe termen scurt în grăsimi duce la o reducere drastică a transportorului de glucoză GLUT1 la bariera hematoencefalică. La doar trei zile după începerea unei diete bogate în grăsimi, cantitatea de GLUT1 a fost redusă cu până la 50%. Folosind tomografia computerizată cu emisie, o metodă imagistică, au fost apoi determinate valorile cantitative ale metabolismului creierului. Măsurătorile au arătat o reducere semnificativă a absorbției de glucoză, în special în zonele care sunt responsabile de reglarea homeostaziei energetice (Fig. 2).
Fig. 2: Ilustrație reprezentativă a regiunilor cu absorbție redusă a glucozei după trei zile de dietă bogată în grăsimi. Zonele alb-albastre prezintă regiuni specifice cu absorbție redusă semnificativ de glucoză.
Cercetări suplimentare au arătat că nivelurile crescute de acizi grași saturați, cum ar fi B. acid palmitic, afectează acut transportul glucozei celulelor vasculare. Interesant, cantitatea de GLUT1 la bariera hematoencefalică a revenit la normal după o lună.
VEGF ca regulator al echilibrului neuronal al glucozei
Pentru a testa dacă o reducere a GLUT1 la bariera hematoencefalică duce la o eliberare crescută de VEGF, indiferent de o dietă bogată în grăsimi, cercetătorii au folosit un model de șoarece în care ar putea reduce în mod specific GLUT1 în celulele vasculare ale barierei hematoencefalice. . S-a constatat că la doar câteva zile după oprirea sau reducerea cantității de transportor de glucoză GLUT1, nivelurile de VEGF din ser au crescut.
Într-un sistem de cultură celulară cu celule vasculare, cercetătorii au putut apoi să demonstreze că VEGF a fost capabil să inverseze reducerea transportului de glucoză cauzată de acidul palmitic. Șoarecii pe o dietă bogată în grăsimi cărora li s-a administrat VEGF recombinant au fost, de asemenea, examinați prin imagistică. Prin această intervenție ar putea in vivo, adică la animalul viu se poate realiza normalizarea absorbției de glucoză în creier. Acest lucru a identificat calea de semnalizare VEGF ca un mecanism de reglementare important în absorbția de glucoză a creierului.
În ultimii ani s-a demonstrat că boala Alzheimer este strâns asociată cu metabolismul glucozei din creier [9]. Pentru a investiga efectul VEGF asupra acestei boli, șoarecii knockout VEGF specifici macrofagelor au fost încrucișați cu șoareci predispuși genetic la boala Alzheimer. Acești șoareci Alzheimer poartă variante umane ale genelor asociate Alzheimer, în mod specific presenilin-1 și proteina precursor amiloid (APP). Experimentele comportamentale au arătat că descendența șoarecilor încrucișați avea deficite cognitive grave chiar înainte de apariția simptomelor Alzheimer. La examinarea mai atentă a creierului acestor șoareci, oamenii de știință au găsit markeri semnificativ crescuți pentru neuroinflamare, o inflamație a țesutului cerebral. VEGF produs de macrofage este, prin urmare, un factor decisiv în reglarea tulburărilor cognitive legate de Alzheimer.
Creierul egoist?
Dereglarea metabolismului neuronal al glucozei are consecințe de anvergură pentru întregul corp. Prin activarea sistemului nervos simpatic, creierul inhibă secreția de insulină în celulele beta ale pancreasului și astfel previne absorbția (insulino-dependentă) de glucoză în mușchi și în țesutul adipos [10]. Prin acest pas, creierul se asigură că glucoza este utilizată în primul rând pentru propriul său metabolism neuronal. O dietă bogată în grăsimi și acizi grași saturați reduce acut absorbția glucozei peste bariera hematoencefalică, după care creierul încearcă să contracareze acest lucru cu o eliberare crescută de VEGF de către celulele inflamatorii, macrofagele perivasculară. Pe termen lung, acest lucru ar putea duce la reacții inflamatorii cronice, subacute, care caracterizează bolile legate de obezitate.
Pe scurt, se poate observa că chiar și o dietă bogată în grăsimi pe termen scurt duce la o schimbare rapidă și durabilă a metabolismului. Rezultatele prezentate conduc la o mai bună înțelegere a reglării metabolice acute de către creier și arată posibile puncte de plecare pentru dezvoltarea unor noi terapii pentru bolile secundare ale obezității.