Mecanisme imunologice implicate în trombocitopenia imunologică rezistentă la rituximab
Sylvain Audia 1 *, Philippe Saas 2 ** și Bernard Bonnotte 1 ***
1 Inserm UMR 1098, echipa de imunoreglare și imunopatologie, secția de medicină internă și imunologie clinică, CHU le Bocage, bulevardul Maréchal de Lattre de Tassigny, 21000 Dijon, Franța
2 Inserm UMR 1098, unitate de sânge franceză Bourgogne Franche-Comté, LabEX LipSTIC, ANR-11-LABX-0021, 1, boulevard Fleming, BP 1937, 25020 Besançon Cedex, Franța
Manifestări clinice în timpul ITP. LA. Purpura petechială a membrelor inferioare. B. Bulă hemoragică intraorală (săgeată).
Baza fiziopatologică a ITP
Asociat cu distrugerea periferică a trombocitelor, un defect în producția măduvei osoase este, de asemenea, implicat în ITP. Rezultă parțial din răspunsul autoimun împotriva megacariocitelor (precursorii trombocitelor), mediat atât de autoanticorpi, cât și de limfocitele T citotoxice, dar și de acțiunea trombopoietinei (TPO), a cărei concentrație este anormal de scăzută. TPO, care este principalul factor de creștere al megacariocitelor, este produs de bază de ficat, fracția sa liberă fiind reglată atât de masa megacariocitelor, cât și de masa trombocitelor care intră în sânge. Acești doi parametri sunt normali în timpul ITP, trombocitopenia rezultând în principal din reducerea duratei de viață a trombocitelor. Prin urmare, nivelurile de TPO nu sunt crescute, iar distrugerea periferică a trombocitelor nu este compensată de o creștere a producției de măduvă osoasă.
Cauzele eșecului rituximabului
Implicarea limfocitelor B autoreactive în fiziopatologia ITP, ca și în cazul altor boli autoimune, a condus la utilizarea anticorpilor monoclonali terapeutici precum rituximab (îndreptat împotriva antigenului CD20 exprimat de limfocitele B) pentru a provoca epuizarea acestora. Cu toate acestea, 60% dintre pacienții cu ITP nu sunt îmbunătățiți prin acest tratament. Datele fiziopatologice și markerii predictivi ai răspunsului nu sunt încă identificați în mod clar, doar o scurtă durată a bolii și o vârstă fragedă fiind asociate cu un răspuns mai bun la rituximab [8, 9]. Mai multe mecanisme ar putea duce la ineficiența sa. În primul rând, în timp ce după rituximab se obține epuizarea completă a limfocitelor B, atât sânge cât și splenic, proporția celulelor plasmatice splenice (celule diferențiate ale liniei B care sintetizează imunoglobuline) este crescută la aparatele care nu răspund [5]. Exprimând doar CD20 slab, celulele plasmatice de lungă durată reprezintă populația de celule B splenice reziduale la pacienții care nu au reușit rituximab [10]. Secretând anticorpi anti-trombociti, aceștia ajută la menținerea activității bolii (Figura 2).
Cauzele eșecului tratamentului cu Rituximab în timpul ITP. LA. În ciuda epuizării limfocitelor B obținute după tratamentul cu rituximab, persistența celulelor plasmatice de lungă durată care secretă anticorpi anti-GPIIb/IIIa, glicoproteine exprimate de trombocite și megacariocite, participă la distrugerea periferică a trombocitelor și la lipsa lor de producție a măduvei osoase. B. La unii pacienți, trombocitopenia rezultă din implicarea preferențială a limfocitelor T citotoxice CD8 + (Tc1): acestea nu sunt vizate de rituximab, ceea ce explică ineficiența terapiei. Granz. B: granzyme B; Tem: limfocite CD8 T + efectori de memorie.
Anomalii ale celulelor T CD8 + splenice la pacienții care nu reușesc tratamentul cu rituximab. LA. Celulele T splenice CD8 + de la pacienții care nu răspund la terapia cu rituximab prezintă creșterea granzimei B (Granz. B) și a interferon-γ (IFN-γ) comparativ cu subiecții netratați. Grafice de citometrie în flux, după selectarea populației de celule T CD8 + (panou). B. Analiza repertoriului splenic al receptorilor de celule T CD8 + (TCR) arată restricții la pacienții care nu au reușit cu rituximab. Diversitatea repertoriului TCR are ca rezultat o distribuție gaussiană a vârfurilor care corespund lungimii diferitelor regiuni hipervariabile ale receptorului (distribuție observată în controale). Când există o restricție a numărului de vârfuri, adică repertoriul, acesta este denumit profil oligoclonal (TCRBV8, 14 și 21 la pacienții care nu reușesc cu rituximab). Existența unui singur vârf indică prezența unei populații monoclonale, care poate fi observată în timpul hemopatiilor maligne, ceea ce nu este cazul aici.