Medicamente antihipertensive Incertitudine din cauza efectelor secundare potențial grave
Hausberg, Martin; Trenkwalder, Peter; Weisser, Burkhard; Krдmer, Bernhard K.
Publicațiile privind carcinogenitatea inhibitorilor ECA și a hidroclorotiazidei (HCT) diverg. Cum ar trebui clasificate datele disponibile - și în ceea ce privește modul lor general de acțiune în organismul uman? Recomandări pentru practică.
Efectele secundare ale medicamentelor antihipertensive sunt publicate din nou și din nou. Actualul accent se pune pe potențialul cancerigen al inhibitorilor ECA și al hidroclorotiazidei (HCT). Diureticul este de obicei utilizat ca partener combinat atunci când nu se poate realiza o reducere adecvată a tensiunii arteriale numai cu un alt ingredient activ. Hidroclorotiazida este unul dintre cele mai frecvent prescrise medicamente dintre toate. În 2017, conform raportului de reglementare a medicamentelor, au existat 312,4 milioane de doze zilnice (1).
O evaluare a riscurilor efectuată de Agenția Europeană pentru Medicamente EMA (Pharmacovigilance Risk Assessment Committee) a condus la publicarea unui Rote-Hand-Brief pe 17 octombrie cu privire la toate preparatele care conțin HCT (2). Se stipulează că toți pacienții tratați cu HCT
- Trebuie să fiți informat cu privire la riscul de cancer de piele (spinaliom și basaliom),
- trebuie subliniată necesitatea măsurilor de protecție solară,
- Ar trebui să li se recomande controale dermatologice periodice și
- leziunile suspecte ar trebui, de asemenea, să fie biopsiate.
O posibilă întrerupere sau punerea în aplicare a terapiei cu HCT este recomandată numai pacienților cu cancer de piele confirmat.
Având în vedere incertitudinea rezultată, Declarațiile științifice și liniile directoare ale grupului de lucru al Ligii germane de hipertensiune au analizat situația studiului. Conform acestui fapt, fundamentele esențiale ale Rote-Hand-Brief sunt 2 studii de registre daneze bazate pe surse de date naționale (inclusiv registrul danez de cancer și prescripție medicală). Acestea prezintă o relație cumulativă, dependentă de doză, între HCT și cancerele de piele non-melanom (bazaliom și spinaliom). În consecință, există un risc semnificativ crescut de cancer de piele non-melanom de la o doză cumulativă de 50 g HCT; echivalent cu administrarea a 25 mg/zi HCT timp de peste 5,5 ani (3).
Pe baza unor surse de date similare, o relație între expunerea cumulativă la HCT și cancerul de buze a fost deja descrisă în 2017 (4). Acestea sunt 2 studii de caz-control (cazuri de cancer de piele care au fost asortate cu 20 și 100 de controale fiecare). Mecanismul postulat a fi efectul fotosensibilizant al HCT.
Din motive de completitudine, am dori să ne referim la un alt studiu bazat pe datele din registrele daneze care au descris deja o legătură între cancerul de piele non-melanom și expunerea cumulativă la HCT în 2008 (5). Cu toate acestea, în această observație, au existat și conexiuni între apariția melanoamelor după HCT și prescripțiile indapamide. Numărul de cazuri a fost mic, iar raportul dintre cazuri și controale a fost de 1: 4.
În opinia noastră, niciunul dintre aceste studii de caz-control nu poate dovedi o relație de cauzalitate între cancerul de piele și expunerea la HCT, deoarece nu există date despre expunerea la soare nici în cazuri, nici în controale. În plus, prescripțiile pentru HCT nu trebuie să corespundă aportului efectiv. O altă problemă este că HCT nu este prescris aproape exclusiv ca monoterapie antihipertensivă în Danemarca, ci fie în combinație cu alte medicamente antihipertensive sau diuretice care economisesc potasiu.
Dacă asocierea dintre expunerea la HCT și cancerul de piele se bazează pe efectul fotosensibilizant, acesta ar trebui să afecteze potențial toate diureticele (tiazide, diuretice asemănătoare tiazidelor, diuretice de ansă și alte medicamente antihipertensive) Conform datelor din registrul danez, asociația a fost în cele din urmă semnificativă doar în HCT, dar acest lucru se poate datora faptului că diureticul a fost de departe substanța antihipertensivă cea mai frecvent prescrisă. Acest lucru sugerează că efectul absolut, potențial cancerigen, este atât de mic încât un efect semnificativ poate fi demonstrat doar cu un număr foarte, foarte mare de cazuri.
În studiul lui Pedersen și colab. (3) au existat mai puțin de 1.900 de cazuri de basaliom și mai puțin de 900 de cazuri de spinaliom într-o perioadă de 10 ani la pacienții cu expunere mare la HCT (cumulativ de cel puțin 50 g), comparativ cu mai mult de 63.000 și mai mult de, respectiv 6.800 de cazuri la pacienții care nu au fost expuși la HCT.
O altă problemă este lipsa reproductibilității asocierii dintre HCT și malignități cutanate în alte țări. Friedman și colab. (7) au reușit să demonstreze o asociere cu carcinomul buzelor într-un colectiv de caucazieni din California, dar numai pentru HCT în combinație cu alte medicamente antihipertensive (aici și Triamteren), nu pentru monoterapia HCT. Nu a existat o relație clară doză-răspuns.
În plus, a fost observată o asociere între expunerea la nifedipină și cancerul de buze, în special pentru monoterapia cu nifedipină. Datele privind expunerea la soare lipsesc, de asemenea, în acest studiu.
Gandini și colab. nu au putut găsi o relație semnificativă între expunerea la HCT și cancerul de piele într-o meta-analiză, dar între aportul de blocante ale canalelor de calciu și cancerul de piele non-melanom, precum și beta-blocante și melanom (8).
Pe scurt, asocierea dintre expunerea la HCT și cancerul de piele este în prezent dificil de evaluat. Cu toate acestea, dacă ar exista un efect cauzal, acest lucru ar fi doar minor.
În contrast, o meta-analiză actuală arată că o reducere a tensiunii arteriale cu 7/5 mmHg mai mare (134/76 vs. 141/8 mmHg) determină o reducere a riscului relativ de 14% pentru evenimente cardiovasculare în 3,8 ani (9). În această perioadă, aproximativ 2.500 de evenimente cardiovasculare au avut loc la aproximativ 45.000 de pacienți, care au fost incluși în 19 studii diferite, în ciuda unui control comparativ bun al tensiunii arteriale. Astfel, Rote-Hand-Brief despre HCT nu ar trebui în niciun caz să ducă la omiterea terapiei antihipertensive necesare.
În ghidurile actuale de hipertensiune AHA (10) și ESC/ESH (11), terapia combinată antihipertensivă are o mare importanță. Corespunzător valorilor țintă acum mai mici, majoritatea pacienților au nevoie de terapie combinată antihipertensivă, care este adesea recomandată ca terapie inițială. În cazul unei combinații triple, diureticele sunt indispensabile. În cazul unei combinații duble, administrarea de blocante RAS și blocante ale canalelor de calciu sau diuretice este clasificată ca echivalentă.
Problema HCT descrisă ar putea duce la o preferință pentru combinația de blocante RAS și antagoniști ai calciului, ceea ce este sugerat și de rezultatele studiilor ACCOMPLISH (12) și COLM (13) în ceea ce privește eficacitatea și siguranța. Înlocuirea HCT cu alte diuretice nu poate fi recomandată în acest moment, deoarece presupusul patomecanism al fotosensibilizării afectează în cele din urmă toate diureticele (14, 15).
Cu toate acestea, diureticele asemănătoare tiazidelor clortalidonă și indapamidă au un efect antihipertensiv mai puternic decât HCT în doza obișnuită (16), astfel încât dacă tensiunea arterială este insuficient redusă sub HCT, ar trebui să se ia în considerare trecerea de la HCT la clorotalidonă sau indapamidă.
O schimbare generală de la HCT la clortalidonă sau indapamidă nu este în prezent fezabilă deoarece nu există (pentru clortalidonă) sau doar câteva (pentru indapamidă) combinații și ghidurile actuale de hipertensiune ESC/ESH (11) („pastilă unică” = aderență mai mare) nu a putut fi implementat.
La sfârșitul anului 2018, a fost publicat un studiu din Marea Britanie conform căruia administrarea de inhibitori ai ECA timp de mai mult de 5 ani a crescut riscul de cancer pulmonar cu 6% (comparativ cu pacienții tratați cu tiazide) (17). Interesant este că o asociere similară a fost observată la nefumători. Cu toate acestea, datele studiului sunt dificil de interpretat. Pe de o parte, aproape două treimi dintre pacienții hipertensivi evaluați trebuiau excluși, deoarece datele erau disponibile numai pentru o perioadă mai mică de 1 an. În plus, studiul a vizat o comparație între inhibitorii ECA și ARB, astfel încât pacienții au fost excluși care au renunțat la observație înainte de introducerea ARB sau care nu au schimbat niciodată medicația după introducerea acesteia.
Grupuri distribuite inegal
Se face o comparație între inhibitori ai ECA și diuretice tiazidice, dar problema este că intensitatea tratamentului (anii pacienților) pentru inhibitorii ECA a fost semnificativ mai mare decât pentru diuretice ARB și tiazidice. Grupurile au fost, de asemenea, distribuite inegal în alți parametri: pacienții care au primit inhibitori ai ECA erau mai în vârstă, mai des bărbați, mai rar nefumători, obezi și mai des aveau probleme cu alcoolul. Toți acești factori au crescut statistic riscul de cancer pulmonar și nu este clar cât de fiabil ar putea fi eliminați acești factori de influență în analiză.
Există, de asemenea, o lipsă de date privind statutul socio-economic al pacienților. Și în Marea Britanie, prescrierea inhibitorilor ECA este mai frecventă decât ARB la grupurile cu venituri mici; la această populație, totuși, riscul de cancer pulmonar este, de asemenea, crescut.
Mai mult, tuse cronică sub inhibitori ai ECA ar fi putut duce la mai multe diagnostice și la detectarea mai timpurie a cancerului pulmonar. În orice caz, riscul de cancer în rândul inhibitorilor ECA și ARB este controversat. Yoon și colab. nu s-a găsit nicio asociere între riscul de cancer și expunerea la inhibitori ai ECA și ARB (18). Shen și colab. (19) a constatat într-o meta-analiză cu aproape 4 milioane de pacienți (urmărire minimă 1 an), dintre care aproximativ 10% au fost tratați cu inhibitori ai ECA sau ARB, fără efect negativ al acestor medicamente asupra incidenței sau mortalității prin cancer.
În mod interesant, studiile observaționale incluse au arătat chiar un efect protector al inhibitorilor ECA și ARB asupra incidenței cancerului pulmonar. Efectul părea a fi mai pronunțat cu cât expunerea la inhibitori ai ECA sau ARB-uri este mai lungă (reducerea riscului de expunere cu până la 15% pentru mai mult de 5 ani), dar această subanaliză nu a reușit să atingă semnificația statistică.
În contrast, Sipahi și colab. (20) o asociere între expunerea la ARB și riscul de cancer - în principal pe baza datelor din 5 studii controlate randomizate, telmisartanul fiind ARB utilizat în mod predominant. Interesant este că riscul de cancer pare a fi crescut cu ARB în comparație cu expunerea la inhibitori ai ECA - rezultatele acestui studiu au fost, prin urmare, contrare rezultatelor lui Hicks și colab.
Fujimoto și colab. cu toate acestea, s-a observat un risc de cancer în general redus sub expunerea la ARB (21). La fel, Busby și colab. o rată de mortalitate redusă moderat de carcinoamele gastroesofagiene după expunerea la ARB (22). În cele din urmă, Zhao și colab. (23) nu prezintă nicio asociere între expunerea la ARB și riscul de cancer, mai ales în comparație cu expunerea la inhibitori ai ECA. Datele de la aproape 150.000 de pacienți din 19 studii clinice randomizate (cu cel puțin 1 an de urmărire) au fost incluse în această analiză.
Un risc crescut de cancer sub inhibitori ai ECA sau expunerea la ARB este dificil de justificat fiziopatologic. În schimb, angiotensina II este implicată în dezvoltarea tumorii și se răspândește prin diferite mecanisme (proliferare, angiogeneză și inflamație). Efectele potențial dăunătoare sunt mediate atât prin intermediul receptorilor de angiotensină II de tip 1, cât și de tip 2 (24). Receptorul de angiotensină II tip 1 este supraexprimat în țesutul tumoral al cancerului de sân (25). Prin urmare, aceste considerații ar vorbi mai degrabă în favoarea unui efect protector al blocadei RAS asupra incidenței tumorii.
Deoarece situația datelor este în prezent controversată și, pe de altă parte, efectele protectoare semnificative ale blocării RAS asupra ratei și mortalității evenimentelor cardiovasculare și renale au fost dovedite solid într-un număr mare de studii, ar fi fatal să se caute o terapie necesară cu inhibitori RAS din cauza posibilității unui cancerigen. Pentru a pune capăt efectului. Acest efect protector este mult mai important decât posibilele efecte adverse (26).
- Incertitudinea referitoare la prescrierea medicamentelor antihipertensive utilizate foarte frecvent, cum ar fi inhibitorii ECA, ARB și HCT, a apărut din studii și registre observaționale.
- Astfel de registre sunt importante pentru farmacovigilență, deoarece pot genera ipoteze importante (27).
- Cu toate acestea, datele din registru nu sunt adecvate pentru a dovedi o relație de cauzalitate; acest lucru este posibil în cele din urmă numai prin studii randomizate, controlate.
- În opinia noastră, beneficiul terapiei cu inhibitori ai ECA și diuretice tiazidice depășește în mod clar riscul oncogen scăzut.
- Prin urmare, tratamentul antihipertensiv ar trebui continuat cu aceste medicamente (28, 29).
- Această recomandare se aplică fără restricții inhibitorilor ECA și diureticelor tiazidice cu posibila limitare a bazaliomilor/spinaliomilor care au apărut deja.
- În general, trebuie luat în considerare faptul că medicamentele antihipertensive (în special diureticele și inhibitorii ECA) au redus semnificativ nu numai evenimentele cardiovasculare, ci și mortalitatea generală ca cel mai greu obiectiv în numeroase studii și metaanalize controlate cu placebo.
Prof. Dr. med. Martin Hausberg,
Clinica medicală I, Clinica orașului Karlsruhe
Prof. Dr. med. Peter Trenkwalder,
Clinică medicală, Clinica Starnberg
Prof. Dr. med. Burkhard Weisser,
Institutul pentru Știința Sportului,
Universitatea Christian Albrechts din Kiel
Prof. Dr. med. Bernhard K. Krдmer,
Clinică medicală, clinică universitară
Mannheim, Facultatea de Medicină Mannheim a Universității din Heidelberg
Declarație privind conflictul de interese: Prof. Hausberg a primit taxe de curs de la Servier și Novartis. Prof. Trenkwalder a primit taxe de consultanță de la Servier și Daiichi-Sankyo. Prof. Weisser a primit taxe de curs de la UCB și Berlin-Chemie, precum și rambursarea cheltuielilor de călătorie și taxe de conferință de la Berlin-Chemie. Prof. Krдmer declară că nu există niciun conflict de interese.
Această postare nu face obiectul unei evaluări inter pares.