Neoplasme maligne secundare după terapia pentru limfomul Hodgkin în copilărie și adolescență

Un studiu de cohortă cu mai mult de 30 de ani de urmărire

Tumori maligne secundare după tratamentul limfomului Hodgkin în copilărie și adolescență - un studiu de cohortă cu urmărire de peste 30 de ani

Dzrffel, Wolfgang; Riepenhausen, Marianne; Lьders, Heike; Brдmswig, Jьrgen; Schellong, Gnther

după

Fundal: În Germania, aproximativ 155 de pacienți cu vârsta sub 18 ani dezvoltă limfom Hodgkin (HL) în fiecare an. Peste 90% dintre acești pacienți își supraviețuiesc bolii timp de cel puțin 20 de ani. Cu toate acestea, prognosticul dumneavoastră este afectat de efectele pe termen lung induse de tratament, în special neoplasmele maligne secundare (SMN).

Metode: 2.548 de pacienți din studiile pediatrice Hodgkin din Germania, Austria și Elveția din 1978-2002 au fost intervievați la fiecare 2-3 ani, fie direct, fie prin intermediul medicilor curenți, despre posibilele efecte pe termen lung ale terapiei HL. SMN documentate au fost evaluate în funcție de incidența lor cumulată, ratele standardizate de incidență (SIR) și riscul absolut suplimentar (AER).

Rezultate: 147 SMN au fost diagnosticate la 138 de pacienți din studiu, inclusiv 47 de carcinoame tiroidiene, 37 carcinoame mamare și 15 neoplasme hematopoietice. Incidența cumulativă a SMN este relativ scăzută comparativ cu alte studii internaționale, la 7%, 11,2% și 18,7% după 20, 25 și 30 de ani. Pentru toate SMN, SIR a fost 9,1, AER 16,8. La 105 din 123 de pacienți din studiu (85%) tumorile solide secundare au apărut în regiunile iradiate.

Concluzie: Supraviețuitorii după o boală HL pediatrică trebuie să fie informați cu privire la riscul efectelor pe termen lung legate de terapie, în special ale SMN în regiunile iradiate, și trebuie să experimenteze îngrijiri medicale regulate. În viitor, radioterapia la copii și adolescenți ar trebui redusă sau evitată în continuare.

Ratele de supraviețuire după tratamentul limfomului Hodgkin (HL) se numără printre cele mai maligne neoplasme la copii și adolescenți din Germania (1). În același timp, chimioterapia combinată provoacă numeroase consecințe pe termen lung (2, 3, 4). Studiile pediatrice Hodgkin au fost, prin urmare, concepute nu numai pentru a obține rate de supraviețuire ridicate, ci și pentru a arăta cel mai puțin posibil efect pe termen lung (5). În proiectul de cercetare „Efecte tardive GPOH-HD” (GPOH: Society for Pediatric Oncology and Hematology, HD: Hodgkin’s boala), se înregistrează efecte tardive care au apărut după tratament în primele șapte studii pediatrice Hodgkin din 1978-2002.

Autorii raportează neoplasmele maligne secundare (SMN) și posibilele cauze ale dezvoltării acestora. Constatările sunt importante atât pentru îngrijirea ulterioară, cât și pentru tratamentul viitor al HL la copii și adolescenți.

Din iunie 1978 până în noiembrie 2002, 2.548 de pacienți din Germania, Austria și, din 1995, din Elveția au fost înregistrați și tratați în șase studii de optimizare a terapiei (HD-78 la HD-95) și un studiu de registru (interval HD). Detaliile protocoalelor de terapie sunt rezumate într-un tabel electronic. La diagnostic, cei 1.124 de femei și 1.424 de pacienți de sex masculin aveau între 1,9 și 18 (median 13,3) ani. Toți pacienții au primit o terapie combinată de 3-6 agenți chimioterapeutici (prednison, vincristină, procarbazină, doxorubicină, ciclofosfamidă, etopozidă, metotrexat), în funcție de etapă, în 2 (stadii incipiente), 4 (stadii medii) sau 6-8 (stadii avansate) 15 zile Cicluri (5).

Radioterapia a fost efectuată la pacienții din studiul DAL-HD-78 (DAL: German Working Group for Childhood Leucemia Research and Treatment) ca „radioterapie extinsă pe teren” și din studiul DAL-HD-82 ca „radioterapie implicată pe teren” (IF -RT). Un IF-RT local a fost introdus împreună cu studiul DAL-HD-90, adică radioterapia a fost limitată la regiunile ganglionilor limfatici efectiv afectați. Doza de radioterapie a fost redusă treptat de la 40 la 20 Grey (Gy) (5).

În următorul studiu, GPOH-HD-95, s-a renunțat la radioterapie dacă s-ar putea confirma o remisiune completă după finalizarea chimioterapiei. Datorită ratelor crescute de recurență în etapele medii și avansate ale acestui studiu, radioterapia a fost renunțată doar în următorul studiu de registru cu intervale GPOH-HD la pacienții cu remisie completă în stadiile incipiente I-IIA (6, 7).

La fiecare 2 până la 3 ani am solicitat informații despre recidive și efecte tardive, inițial despre clinicile de tratament, ulterior în contact direct cu pacientul folosind chestionare standardizate. Informații medicale suplimentare au fost obținute de la medicii curenți, cu acordul scris al pacienților.

Începând cu 30 septembrie 2013 (data de referință), autorii au analizat datele de la 2.548 pacienți studiați a căror vârstă este prezentată în Tabelul 1. În plus, valorile SIR și AER calculate pentru intervalele de vârstă definite sunt rezumate în Tabelul 2. SIR este de 9,1 (minim 4,8 până la maxim 10,8) pentru toate SMN în comparație cu grupa populației adecvată vârstei. AER pentru toate SMN este de 16,8/10.000 persoane-ani. Este cea mai mare în cazurile de cancer de sân la femeile cu 14,9/10.000 persoane-ani.

Curbele de incidență cumulative pentru toate SMN-urile, pentru leucemie și limfoame non-Hodgkin (NHL), pentru tumori solide, carcinoame tiroidiene și cancer de sân la femei sunt prezentate în Figura 1. Incidența cumulativă ajunge la 30 de ani după diagnosticul HL pentru:

  • toate SMN 19% (interval de încredere 95% [CI]: 15-23)
  • tumori solide 17% (IC 95%: 13-22)
  • Leucemie și NHL împreună 1,5% (IÎ 95%: 0,6-3,5)
  • Cancer tiroidian 4,4% (IÎ 95%: 2,9-6,5)
  • Cancerele de sân la femei 16% (IÎ 95%: 11-24).

Intervalul mediu după diagnosticul de HL a fost:

  • Leucemie și NHL 6,7 ani (interval 0,8-29,1 ani)
  • Cancer tiroidian 13,2 ani (4,0-29,2 ani).

Cancerele de sân au fost observate după o mediană de 22 de ani (14,3-32,1 ani), alte tumori solide și după un interval mai lung.

Incidența cumulativă a SMN la 30 de ani după diagnosticul HL este de 28,4% la femei (IC 95%: 21,8-36,9), la bărbați 11,4% (7,6-17,2) (p = 0,0001). Nu diferă semnificativ dacă nu se ia în considerare cancerul de sân (12,7%, IC 95%: 8,5-18,8) (p = 0,67) (Figura 2) .

Incidența cumulativă a carcinoamelor tiroidiene secundare nu prezintă diferențe semnificative între bărbați și femei la 30 de ani după diagnostic (femei 5,7%, bărbați 3,4%; p = 0,24), între diferitele grupe de vârstă la momentul diagnosticului (pentru HL -Boli ≤ 10 ani: 5,4%,> 10 până la ≤ 15 ani: 4,4% și> 15 ani: 2,3%; p = 0,76) sau între dozele de radiații din zona gâtului (≤ 20 Gy: 4, 1%, n = 14/941,> 20 până la ≤ 30 Gy: 2,9%, n = 15/66,> 30 Gy: 6,2%, n = 15/437; p = 0,77).

Nu s-a observat carcinom tiroidian secundar la 395 pacienți care nu au fost iradiați la nivelul gâtului sau mediastinului. În schimb, la 3/107 (4,5%) pacienți care au fost iradiați numai în mediastin, dar nu și în zona gâtului, au apărut carcinoame tiroidiene. Diferența dintre cei iradiați în gât și zona mediastinală și cei care nu au fost iradiați în aceste regiuni a fost semnificativă cu p = 0,02.

Dintre cei 47 de pacienți cu carcinom tiroidian, 41 aveau carcinom tiroidian papilar. Patru pacienți au murit, dar cancerul folicular tiroidian a fost cauza decesului la un singur pacient.

Autorii au raportat deja despre cancerul de sân secundar la 26 din 590 de pacienți în primele cinci studii HD (11). În toate cele șapte studii HD din acest raport, un total de 37/1124 de pacienți au dezvoltat cancer de sân secundar până la 30 septembrie 2013. 36 dintre acestea au fost iradiate cu 20-50 Gy în zona pieptului. Cinci femei au murit de cancer mamar.

Au fost observate 15 neoplasme maligne hematologice secundare, incluzând un sindrom mielodisplazic (SMD), șapte leucemii secundare și șapte NHL. MDS și patru leucemii mieloide acute (LMA) s-au manifestat după un interval de până la 5,3 ani, o leucemie limfoblastică acută după 9,2 ani, o LAM după 10,4 ani și leucemie mieloidă cronică după 22,4 ani. Toți acești pacienți nu au primit nici etopozidă, nici mechloretamină, care sunt considerate a fi deosebit de leucemogene. Șase pacienți cu leucemie secundară au murit din cauza acesteia.

Cele șapte boli NHL au apărut la 1,6-29,1 ani (mediană 16,2 ani) după diagnosticul de HL. Șase pacienți au avut NHL cu celule B și un pacient a avut NHL cu celule zero. Trei dintre acești pacienți au murit.

Tumori secundare solide au apărut în regiunile iradiate la 105 din 123 de pacienți (85%).

Dintre cei 2.548 de pacienți din studiu, 170 au murit până acum, dintre care 139 din 2.410 pacienți fără SMN și 31 din cei 138 de pacienți cu SMN. Estimările Kaplan-Meier pentru supraviețuirea globală după 10, 20 și 30 de ani pentru toți pacienții sunt de 96%, 94% și 84%. După 30 de ani, acestea sunt 88% pentru pacienții fără SMN și 66% pentru cei cu SMN, fără o diferență semnificativă (p = 0,34).

Ratele de supraviețuire pe 10 ani obținute în studiile pediatrice DAL/GPOH-HD au fost de aproximativ 95% din 1982 (5, 6). Cu toate acestea, aceste rate de supraviețuire foarte bune sunt asociate cu o serie de efecte secundare induse de terapie - inclusiv SMN - (3, 4), așa cum s-a demonstrat și în alte studii internaționale. Studiul privind supraviețuitorul cancerului în copilărie (CCSS) are în vedere 13.581 de pacienți. Au fost tratați pentru diferite tipuri de cancer sub vârsta de 21 de ani în Statele Unite și Canada între 1970 și 1986 și au supraviețuit cancerului timp de cel puțin cinci ani. Au fost diagnosticate 314 SMN la 298 pacienți. 1 815 din totalul de 13 581 de pacienți aveau LH. Dintre toți cei 298 de pacienți cu SMN al CCSS, 111 (37,2%) au fost pacienți cu HL (12). Într-un sondaj actualizat cu o urmărire de acum 30 de ani, incidența SMN după tratamentul unui HL a fost de 18,4% (13).

Ordinea frecvenței SMN-urilor individuale în funcție de HL în cele opt cohorte diferite din Tabelul 3 prezintă unele asemănări. În șase dintre studiile enumerate în Tabelul 3, numărul absolut al cancerelor mamare secundare este cel mai mare. Doar în publicația lui Green (16) există mai multe carcinoame tiroidiene decât carcinoame mamare, ca în grupul de pacienți al autorilor. În trei analize suplimentare, carcinoamele tiroidiene ocupă locul al doilea în ceea ce privește frecvența absolută (14, 19, 20). Toate celelalte diagnostice SMN mai rare variază în funcție de frecvența apariției.

În aproape toate publicațiile despre SMN după tratamentul cancerului în copilărie și adolescență, incidența SMN la femei este mai mare decât la bărbați, în special la pacienții cu HL. Într-un studiu mai amplu din SUA, această diferență între femei și bărbați a persistat - spre deosebire de analiza autorilor - chiar dacă cancerul de sân secundar a fost exclus (19).

Riscul de a dezvolta SMN este mai mare la copii decât la adulți (21, 22, 23, 24). O sensibilitate specială a glandei mamare în faza de pubertate asociată cu proliferarea glandei mamare este presupusă pentru cancerele de sân foarte frecvente (11).

Spre deosebire de copii, cancerele pulmonare secundare apar adesea după tratamentele HL la adulți (22, 23), în special la fumătorii înrăiți (25).

Leucemia secundară și NHL apar în primul rând în primii 10-12 ani după tratamentul pentru HL. Aceste rezultate pot fi găsite și în studiile autorilor. Incidența leucemiei este totuși mai mică, deoarece agentul chimioterapeutic în special leucemie mechloretamină nu a fost utilizat (3, 26).

Autorii au raportat deja în detaliu într-o publicație anterioară despre problema cancerului de sân secundar la femeile care au primit radioterapie în zona pieptului cu vârste cuprinse între 9 și 18 ani și introducerea unui program intensificat de detectare precoce în Germania care a rezultat din aceasta (11). O evaluare a acestor măsuri de detectare timpurie introduse în 2012 va fi posibilă numai după câțiva ani.

Sindroamele de predispoziție tumorală și polimorfismele genetice contribuie la geneza SMN (31, 32, 33, 34, 35). Opțiuni practicabile în general pentru terapie personalizată și îngrijire ulterioară, de exemplu evitarea anumitor agenți chimioterapeutici sau radioterapie pentru pacienții cu predispoziție dovedită pentru SMN, nu pot fi oferite încă în acest context.

Supraviețuitorii cancerului în copilărie sau adolescență trebuie informați despre riscul sechelelor legate de terapie, în special despre riscul asociat radioterapiei pentru SMN. Măsurile de detectare timpurie sunt indicate pentru cancerul de sân secundar (criteriile de includere a se vedea [11]) și bolile carcinomului tiroidian (pentru toți cei care au fost iradiați în zona gâtului și mediastinal).

Cei mai mulți supraviețuitori ai copilăriei și adolescenților sunt bine. Ai o dorință și o voință puternice de a duce o viață complet normală. Medicii responsabili ar trebui să susțină această solicitare, dar, de asemenea, să sublinieze posibilele efecte tardive și necesitatea examinărilor periodice de urmărire.

Autorii doresc să mulțumească următoarelor instituții de finanțare pentru sprijinul susținut și eficient, atât material cât și nematerial: Deutsche Kinderkrebsstiftung, Kinderkrebshilfe Mьnster e.V., Jens-Brunken-Stiftung Varel.

Autorii declară că nu au niciun conflict de interese.

Date manuscrise
trimis: 9 decembrie 2014, versiune revizuită acceptată: 24 februarie 2015

Adresa autorului
Dr. med. Wolfgang Dцrffel
Clinica de medicină pentru copii și adolescenți
Clinica HELIOS Berlin-Buch
Schwanebecker Chaussee 50, 13125 Berlin
[email protected]

Cum să citez
Doerffel W, Riepenhausen M, Lьders H, Braemswig J, Schellong G: Tumori maligne secundare după tratamentul limfomului Hodgkin în copilărie și adolescență - un studiu de cohortă cu urmărire de peste 30 de ani.
Dtsch Arztebl Int 2015; 112: 320-7. DOI: 10.3238/arztebl.2015.0320