Neurobiologie Patomecanisme ale atrofiei musculare spinale

Atrofia musculară a coloanei vertebrale, prescurtată ca SMA, este cea mai frecventă formă de tulburări care afectează celulele nervoase din măduva spinării care activează mușchii la copii și adulți tineri. Grupul nostru de lucru a dezvoltat sisteme de cultură celulară care arată perspective pentru noi terapii.

musculare

Cercetările au arătat că între 90 și 95% din cazuri sunt cauzate de o mutație homozigotă a genei SMN1 pe cromozomul 5 uman. Această regiune este creată de două ori la oameni. Cu toate acestea, o a doua genă SMN (SMN2) pe același cromozom nu poate compensa complet lipsa SMN1 datorită unui schimb de nucleotide în exonul 7. Motivul pentru aceasta este că doar o mică parte a transcrierilor formate din codul genei SMN2 pentru o proteină SMN complet funcțională.

Modelul mouse-ului prezintă efectele bolii

Pentru prima dată, grupul nostru de lucru a dezvoltat un model de șoarece pentru SMA și a putut astfel să arate că boala nu afectează în primul rând supraviețuirea neuronilor motori. Mai degrabă, boala afectează creșterea și, mai presus de toate, menținerea funcțională a proceselor de celule nervoase axonale și a plăcilor neuromusculare, precum și sinapsele specifice dintre celulele nervoase motorii și fibrele musculare scheletice.

Noi sisteme de cultură celulară

Pe baza acestor rezultate, grupul de lucru a dezvoltat noi sisteme de cultură celulară cu care pot fi examinate aceste defecte axonale și presinaptice. Am găsit schimbări masive în transportul ARN-ului din corpul celulei în compartimentul axonal. În special, transcrierile care codifică proteinele cito-scheletice precum izoformele de actină și componentele aparatului presinaptic pentru eliberarea veziculelor sunt afectate și nu sunt transportate în compartimentul axonal. Acest lucru afectează capacitatea neuronilor motori de a forma ramuri axonale, precum și eliberarea de neurotransmițători pentru transmiterea impulsurilor de mișcare către mușchii scheletici. În prezent, investigăm schimbări în transportul mARN-urilor specifice ale componentelor zonelor active presinaptice, modul în care aceste modificări afectează sinapsele și modul în care pot fi găsite noi metode pentru a compensa aceste defecte ale acestei boli.

Publicații selectate despre patomecanisme ale atrofiei musculare spinale

Briese, M., Saal-Bauernschubert, L., Changhe, J., Moradi, M., Ghanawi, H., Uhl, M., Appenzeller, S., Ofen, R., Sendtner, M. (2018) hnRNP R și interactivul său principal, ARN-ul 7SK necodificat, coregulează transcriptomul axonal al motoneuronilor. PNAS 115 (12): E2859-E2868. doi: 10.1073/pnas.

Jablonka, S., Sendtner, M. (2017) Reglarea dezvoltării expresiei SMN: implicații fiziopatologice și perspective pentru dezvoltarea terapiei în atrofia musculară spinală. Gene Ther 24, 506-513.

Rossoll, W., Jablonka, S., Andreassi, C., Kröning, A.-K., Karle, K., Monani, UR, Sendtner, M. (2003) Smn, produsul genetic determinant de atrofie musculară spinală, modulează creșterea axonului și localizarea ARNm-β-actinei în conurile de creștere ale motoneuronilor. J. Cell Biol 163, 801-812.

Saal, L., Briese, M., Kneitz, S., Glinka, M., Sendtner, M. (2014) Modificările transcriptomului subcelular într-un model de cultură celulară de atrofie musculară spinală indică defecte larg răspândite în creșterea axonală și diferențierea presinaptică. ARN 20, 1789-1802.

Cabinet, B., Götz, R., Gunnerson, JM, Ure, JM, Toyka, KV, Smith, AG, Sendtner, M. (1997) Inactivarea genei neuronului motor de supraviețuire, o genă candidată pentru atrofia musculară spinării umană, duce la moartea masivă a celulelor la embrionii timpurii ai șoarecilor. PNAS 94, 9920-9925.

Sendtner, M. Dezvoltarea terapiei în atrofia musculară a coloanei vertebrale. (2010) Nat. Neuroști. 13, 795-799.