Noi terapii pentru bolile osoase la copii - Swiss Medical Review
rezumat
Tratamentul bolilor osoase din copilărie a făcut progrese semnificative în ultimii ani. Progresele în cunoașterea științifică a fiziopatologiei bolilor genetice osoase au permis dezvoltarea unor terapii eficiente de înlocuire a enzimelor pentru diferite boli lizozomale, cum ar fi boala Gaucher. Studiile clinice au început, de asemenea, cu molecule care corectează fragilitatea osoasă, durerea cronică și alte manifestări de hipofosfatazie sau defecte de creștere osoasă lungă în acondroplazie. Raportăm, de asemenea, experiența noastră încurajatoare de tratament intravenos cu bifosfonați la copiii care suferă de osteopenie secundară și prevalența ridicată a deficiențelor de calciu și vitamina D constatate la acești copii cu dizabilități multiple.
Introducere
Bolile osoase din copilărie sunt un grup eterogen de boli care afectează structura, dezvoltarea și creșterea scheletului. Pot fi primare (displazie osoasă genetică) sau secundare altor boli cronice, tratamente medicamentoase sau deficiențe nutriționale. Acest articol prezintă tratamentele specifice dezvoltate recent pentru mai multe boli genetice genetice primare considerate anterior incurabile și noile tratamente în domeniul osteopeniei secundare.
Boli de suprasarcină lizozomală cu afectare osoasă: terapie de substituție enzimatică (EST)
Un număr tot mai mare de boli lizozomale beneficiază acum de terapia enzimatică specifică. Această formă de terapie a fost dezvoltată grație înțelegerii bazei moleculare a acestor boli și a mecanismelor de livrare intracelulară a enzimelor către lizozomi după sinteza lor.
Primul tratament enzimatic specific a fost dezvoltat pentru boala Gaucher; Acumularea de glucocerebrosid în macrofagele de organe (ficat, splină, schelet) este contracarată de perfuzii intravenoase săptămânale de glucocerebrosidază. Tratamentul neîntrerupt menține aceste organe sănătoase. 1 Enzima, produsă de ingineria genetică în cultura celulară, este modificată prin adăugarea unei peptide recunoscute de receptorii lizozomali pentru a intra în aceste organite unde degradează mai multe macromolecule structurale.
Aceeași strategie a fost folosită cu succes pentru a crea alte câteva TES care vizează lizozomii. Aceste tratamente sunt foarte eficiente împotriva manifestărilor viscerale și osoase ale acestor boli, deși pentru implicarea osoasă sunt deseori necesare doze mai mari de TES. 2 Pe de altă parte, bolile ale căror manifestări sunt în principal cerebrale nu sunt îmbunătățite prin aceste tratamente, deoarece enzimele date prin perfuzie nu intră în general în sistemul nervos central. 3
În bolile lizozomale, se observă deformări ale tuturor elementelor osoase (disostoză multiplexă), dar și o reducere a mobilității articulațiilor și a densității osoase. În boala Gaucher, osul este predispus la infarcturi ale măduvei osoase, manifestându-se ca atacuri extrem de dureroase și rezultând osteonecroză (Figura 1). Bolile lizozomale cu afectare osoasă, pentru care este disponibil TES sau în faza de studiu clinic, sunt rezumate în Tabelul 1.
Necroză femurală și tibială la un pacient adult cu atacuri dureroase acute. B. RMN al membrelor inferioare la un băiat de cincisprezece ani cu boală Gaucher: necroză a tibiei drepte manifestată cu durere cronică severă și progresivă. VS. RMN al membrelor inferioare la același băiat din figura B, după șase luni de TES (terapia de substituție enzimatică) la doza maximă (60 U/kg/2 săptămâni), există o reducere a leziunilor, însoțită clinic de remisiunea durerii.
Boli de suprasarcină lizozomală cu afectare osoasă și terapia lor de substituție enzimatică (EST) disponibile pe piață
Hipofosfatazie: terapie de substituție enzimatică
TES a fost mult timp limitat la enzimele adresate sistemului reticulo-endotelial și la lizozomi. Recent, cercetările s-au extins în alte tipuri de enzime a căror activitate nu este limitată la organele celulare specifice.
Hipofosfatazia (HPP) este cauzată de mutații recesive în gena ALP, care codifică fosfataza alcalină nespecifică țesutul. 4 Spectrul fenotipic este larg, variind de la forme letale ale fetușilor „fără os” la forme ușoare cu întârziere a creșterii și dureri osoase, sau chiar limitat la pierderea prematură a dinților. Tabelele intermediare includ diferite grade de dimensiuni mici cu displazie metafizară și pot fi confundate cu rahitismul. Au fragilitate osoasă și dificultăți în consolidarea fracturilor. Majoritatea pacienților au dureri osoase cronice și pot prezenta complicații articulare, cum ar fi periartrita calcificată și calcificările ectopice. PPH este o boală în principal a oaselor, cu consecințe sistemice inconsistente, cum ar fi hipercalcemia, hipercalciuria, hiperfosfatemia sau nefrocalcinoza. Tulburările metabolismului calciului pot afecta mușchiul (dureri musculare cronice, slăbiciune), precum și sistemul nervos (convulsii). PPH este o boală progresivă; atunci când sunt diagnosticați la vârsta adultă, simptome semnificative apar retrospectiv din copilărie.