Noi tratamente pentru hepatita C care vizează, care programează Swiss Medical Journal
rezumat
Virusul hepatitei C (VHC) este o problemă majoră de sănătate publică; rata sa de vindecare cu tratamentele actuale este din păcate insuficientă, în special pentru genotipul 1. Noile antivirale cu acțiune directă, care inhibă proteaza virală NS3/4A, vor apărea în curând pe piața elvețiană: telaprevir și boceprevir. Combinate cu tratamentul standard al interferonului pegilat și al ribavirinei, aceste molecule fac posibilă creșterea ratei de răspuns virologic susținut la pacienții infectați cu genotipul 1. Cu toate acestea, aceste molecule noi sunt asociate cu efecte secundare și interacțiuni medicamentoase. de la medicul primar.
Introducere
Virusul hepatitei C (VHC) este o problemă majoră de sănătate publică, cu aproximativ 180 de milioane de persoane infectate în întreaga lume; aproximativ 54.000-78.000 de persoane infectate în Elveția sau aproximativ 2.000 de persoane într-o aglomerare precum Geneva sau Lausanne. Orice medic primar este sau va fi confruntat cu un pacient infectat cu VHC și, prin urmare, trebuie să fie conștient de noile evoluții terapeutice în acest domeniu.
După infecția cu VHC, majoritatea pacienților dezvoltă o infecție cronică cu un risc de ciroză de aproximativ 14-19% la douăzeci de ani de evoluție. 1 Ciroza legată de VHC este prima indicație pentru transplantul de ficat în Elveția și în majoritatea țărilor occidentale. Datorită unei latențe între infecția cu VHC și complicațiile ulterioare (ciroză, carcinom hepatocelular, decompensare hepatică), morbiditatea legată de VHC va crește în următoarele decenii, mai ales dacă proporția pacienților tratați și vindecați rămâne la ritmurile actuale. 2
Scopul tratamentului pentru VHC este eradicarea virală, definită ca absența ARN-ului viral circulant detectată la 24 de săptămâni după oprirea tratamentului (răspuns viral susținut, SVR). Tratamentul actual constă din interferon-α pegilat (pegIFNα) și ribavirină administrate în combinație timp de 24-48 de săptămâni. Rata generală SVR este de 40-50% pentru VHC genotipul 1 și 70-80% pentru genotipurile 2 sau 3. 3 Genotipurile 4-6 au rate intermediare de VSR. Datorită prevalenței ridicate a genotipului 1 în țările occidentale (aproximativ 50% în Elveția) și a ratei mai scăzute a SVR la acești pacienți, s-a făcut un efort major de cercetare pentru a aduce pe piață noi molecule pentru a îmbunătăți ratele SVR. În această revizuire, vom discuta despre noile antivirale cu acțiune directă (DAA) care vor veni în curând pe piața elvețiană.
Virusul hepatitei C.
VHC este un virus ARN, lung de aproximativ 9.600 nucleotide, care codifică o polipeptidă de aproximativ 3.000 de aminoacizi. Această polipeptidă este clivată în mai multe proteine structurale și proteine nestructurale necesare virusului (Figura 1). Ciclul viral oferă multiple ținte pentru potențiali agenți terapeutici.
Proteaza NS3/4A, printre alte roluri, clivează joncțiunile dintre mai multe proteine nestructurale. Este inhibat de antiproteazele NS3/4A, din care fac parte boceprevir și telaprevir. Este, de asemenea, indicat site-ul ARN-polimerază ARN dependent, NS5B, care este inhibat de familia NS5B de antipolimeraze. Locurile de acțiune ale altor antivirale în curs de dezvoltare nu sunt prezentate aici.
După pătrunderea în celulă prin endocitoză, nucleocapsida și apoi ARN-ul viral sunt eliberate în citoplasmă. ARN-ul viral este tradus într-o polipeptidă de către ribozomi, apoi scindat de proteaze celulare și virale, în special proteina nestructurală 3 (NS3) și cofactorul său NS4A: proteaza NS3/4A. Proteina NS5B, care este o ARN polimerază dependentă de ARN, catalizează sinteza ARN-ului viral, care este în cele din urmă ambalat și eliberat din celulă. 4
În această revizuire, ne vom concentra asupra inhibitorilor de protează NS3/4A.
Noul arsenal terapeutic: telaprevir și boceprevir
Pe baza rezultatelor studiilor de fază 3 ale telaprevirului și boceprevirului, FDA (Food and drug administration) a autorizat introducerea pe piața americană a acestei prime generații de antiproteaze, în mai 2011. Aceste molecule au fost dezvoltate și testate în principal împotriva genotipului VHC 1, pe care arată activitate maximă. Cu toate acestea, studiile de fază 1 au arătat activitate antivirală similară în cazurile de infecție cu genotipul 2, dar aceste studii nu au condus la studii la scară mai mare, având în vedere rata foarte mare de SVR deja obținută prin dubla combinație actuală. Din cauza lipsei studiilor de înregistrare, indicația selectată pentru telaprevir și boceprevir va fi, prin urmare, limitată la tratamentul pacienților infectați cu genotipul 1. Pentru retragerea pacienților cu genotipul 2 care au avut un eșec anterior al tratamentului (și care prezintă, de exemplu, ciroză ), prin urmare, va fi necesar să solicităm o derogare numai pe baza datelor din studiile de fază 1. Nici telaprevirul, nici boceprevirul nu prezintă activitate semnificativă împotriva genotipurilor 3 și 4, pentru care este necesar. Prin urmare, va trebui să așteptăm noi medicamente, care nu vor să fie disponibil înainte de 2014.
Eficacitatea telaprevirului
Telaprevirul este un inhibitor reversibil și covalent al proteazei NS3/4A dezvoltat de Vertex Pharmaceuticals. Acesta va fi comercializat în Elveția de firma Janssen. Se administrează pe cale orală la o doză de 750 mg (2 comprimate de 375 mg) la fiecare opt ore, în combinație cu tratamentul convențional al pegIFNα și ribavirină.