Noul actuator în regenerarea ficatului
Medicină 25.09.2017 lz
Cu ajutorul unei analize ample a proteinelor hepatice, cercetătorii ETH descoperă o proteină esențială pentru regenerarea ficatului. Și explică mecanismul prin care funcționează această proteină.
Ficatul este centrul de detoxifiere al organismului și se poate regenera complet într-o anumită măsură. | yodiyim/Fotolia
Ficatul este singurul organ care se poate regenera complet fără cicatrici, chiar și după leziuni majore. Prin urmare, pentru o donație de organe, puteți elimina o parte din ficat și o puteți folosi pentru o altă persoană. Ficatul uman revine la dimensiunea inițială în câteva săptămâni dacă nu scade sub o anumită dimensiune minimă. Dar dacă cineva îi donează o parte din ficat unei alte persoane, dimensiunile părților ficatului rămase se află la limita capacității de regenerare atât în donator, cât și în cel care primește. Prin urmare, cercetarea și medicina sunt foarte interesate să optimizeze în continuare această capacitate extraordinară a ficatului. Pentru a face acest lucru, este important să identificați genele implicate în regenerare și proteinele derivate din acestea și să examinați funcția acestora.
Continuând cu proteomica
Cercetătorii ETH din grupul Sabine Werner, profesor de biologie celulară, au ales, prin urmare, o nouă abordare împreună cu expertul în proteomică Ulrich auf dem Keller pentru a identifica actorii moleculari și căile de semnalizare necunoscute anterior în regenerarea ficatului. Cercetătorii au fost interesați în special de proteinele care inițiază regenerarea în primele 24 de ore după o leziune, adică înainte ca celulele hepatice să înceapă să se înmulțească.
Ficatul este cea mai mare glandă din organism, este implicat într-un număr mare de procese metabolice și produce enzime și proteine importante.
Folosind o analiză proteică la scară largă, au determinat mai mult de 2.500 de proteine din fluidul celular și din nucleele celulelor hepatice de șoarece. De la ficatul intact, precum și de la cei din care au îndepărtat chirurgical două treimi din ficat. Procedura corespunde cu cea care se efectuează la oameni, de exemplu după îndepărtarea unei tumori.
Comutator central descoperit
Cu ajutorul metodelor statistice și al cunoștințelor biologice anterioare, cercetătorii au restrâns selecția proteinelor găsite. Cu Nedd4-1, o proteină s-a remarcat în cele din urmă din mulțime. Studiile ulterioare au confirmat că Nedd4-1 joacă un rol central în regenerarea ficatului.
Sabine Werner și colegii ei erau deja familiarizați cu Nedd4-1: este o enzimă care ubiquitinează alte proteine, adică le poate schimba prin atașarea proteinei mici ubiquitin. „Am fost surprinși, totuși, că se știe foarte puțin despre ubiquitinarea în regenerarea ficatului și nu se știe nimic despre rolul Nedd4-1 în acest proces”, spune profesorul ETH.
Așa-numitele experimente de knockdown au arătat oamenilor de știință că această enzimă joacă de fapt un rol central. Cu ajutorul acizilor ribonucleici speciali, cunoscuți de experți sub numele de ARN interferent mic (siARN), cercetătorii au reușit să oprească Nedd4-1 în ficatul șoarecilor. Celulele hepatice afectate de această oprire nu au fost ulterior capabile să se împartă eficient, iar ficatul parțial amputat al animalelor s-a regenerat slab sau deloc. După câteva zile, acest lucru a dus la eșecul acestui organ vital, astfel încât animalele testate au trebuit să fie eutanasiate în timp util. Knockdown-ul Nedd4-1 nu a avut niciun efect asupra celulelor unui ficat intact.
Afectează receptori importanți
Oamenii de știință ETH au putut, de asemenea, să arate cum funcționează Nedd4-1. Enzima funcționează indirect prin activarea transmiterii semnalului prin receptorii factorilor de creștere, care sunt localizați în membrana celulelor hepatice.
În cazul unei vătămări - indiferent de țesut - cantități mari de factori de creștere intră în circulație. Pentru a stimula multiplicarea celulelor, acești factori de creștere trebuie să se atașeze la anumiți receptori de pe suprafața celulei. Aceasta declanșează o cascadă de semnal, la capătul căreia celula primește comanda de divizare. Nedd4-1 activează o moleculă adaptor care este legată de un astfel de receptor. Numai când Nedd4-1 a furnizat acestui adaptor o moleculă de ubiquitină, se dă semnalul de pornire pentru diviziunea celulară și regenerarea ficatului.
Fără Nedd4-1 adaptorul nu este activat deloc sau deloc și lanțul de semnal este grav afectat. „Am putut observa acest proces in vivo pentru prima dată”, spune fericit Ulrich auf dem Keller.
Posibilă țintă farmaceutică
Nedd4-1 poate fi o țintă interesantă pentru intervențiile farmaceutice, de exemplu pentru a promova regenerarea ficatului cu medicamente adecvate sau pentru a interveni în tumori prin blocarea Nedd4-1. "Deoarece această proteină are o funcție cheie în efectul factorilor de creștere", spune auf dem Keller. Deși studiul a fost realizat pe șoareci, acesta poate fi ușor transferat la oameni. Aceleași proteine se găsesc în celulele ficatului uman ca și în celulele hepatice de șoarece. Regenerarea la oameni și animale este comparabilă.
„Ceea ce arătăm aici este încă o cercetare de bază”, subliniază Werner. Prin urmare, nu este sigur dacă noile cunoștințe pot fi folosite într-o bună zi. Pentru că toată povestea este, de asemenea, complicată. Creșterea exuberantă (ficatul) poate duce la apariția tumorilor. „Regenerarea are unele paralele cu cancerul”, spune profesorul ETH. Există indicii că Nedd4-1 se formează într-o măsură mai mare în cancerul de ficat. „Deci, prea mult din el nu este bun și nici unul nu este prea puțin. Trebuie să aflăm unde este echilibrul. Pentru a face acest lucru, trebuie să înțelegem mult mai bine interacțiunea diferiților factori înainte de a ne putea gândi să intervenim direct în regenerarea ficatului prin influențarea proteinelor specifice ”, spune Werner. (ETH, roșu)