Obezitate, comorbidități metabolice și modulație microbiologică în pediatrie SpringerLink
Obezitatea, comorbiditățile metabolice și modularea microbiomului în pediatrie
rezumat
Prevalența obezității în copilărie și adolescență s-a înmulțit în ultimele decenii. Asociată cu aceasta este o prevalență în creștere a „bolilor netransmisibile” asociate, care aduc cu ele un risc de mortalitate crescut și precoce.
Diversitatea și compoziția specifică a microbiomului sunt asociate cu obezitatea și comorbiditățile metabolice. În primii 3 ani de viață, influențele de mediu, cum ar fi sănătatea maternă și nutriția în timpul sarcinii, modul de livrare, tipul de nutriție neonatală și cea timpurie, precum și terapiile cu antibiotice au influențe formative asupra microbiomului intestinal al copilului.
Lucrăm la concepte pentru modularea terapeutică țintită a microbiomului intestinal prin pre-, pro- și sinbiotic. Clasele specifice de bacterii precum Verrucomicrobiae par metabolice benefice pentru alte tulpini precum Proteobacterii să aibă un efect nefavorabil. Acizii grași cu lanț scurt servesc drept mediatori esențiali pentru reglarea permeabilității intestinale, controlul inflamației, metabolismul acidului biliar și procesele imunologice asociate. Sarcina și copilăria reprezintă ferestre de timp atractive pentru o modificare a microbiomului intestinal în contextul intervențiilor nutriționale vizate, fie prin modificări ale dietei sau suplimentarea cu probiotice sau prebiotice. În prezent, există încă o lipsă de studii de înaltă calitate cu copiii pentru a putea trage concluzii clare sau chiar a face recomandări de terapie pentru pre-, pro- și sinbiotice.
Abstract
Prevalența obezității în rândul copiilor și adolescenților a crescut de 8 până la 8,7 ori între 1975 și 2016. În Europa, unul din trei copii de 11 ani este supraponderal sau obez [5]. Acest lucru este asociat cu o prevalență crescândă a „bolilor netransmisibile” asociate, care aduc cu ele un risc de mortalitate crescut și precoce. Sunt necesare strategii cuprinzătoare pentru prevenirea și terapia obezității și includ abordări pentru modularea microbiomului copilului.
fundal
„Ipoteza intestinului permeabil”
Un conținut crescut de grăsime viscerală duce la „lipotoxicitate” sistemică și inflamație subclinică cronică [35], care este asociată cu modificări ale microbiomului. Conform „ipotezei intestinale poroase”, o perturbare a barierei intestinale naturale duce la trecerea factorilor microbieni și la o inflamație consecutivă a țesutului adipos visceral, care la rândul său duce la secreția de semnale pro-inflamatorii în alte țesuturi periferice (în special ficatul, mușchii și sistemul vascular) . Există un schimb intensiv bidirecțional de semnale endocrine, imunologice, neuronale între organismul gazdă și microbiomul intestinal [10].
Semnătura microbomului specifică obezității
Sunt discutate două mecanisme de bază prin care microbiomul intestinal poate promova dezvoltarea obezității: în primul rând, prin creșterea extracției energetice din alimente, în al doilea rând, o interacțiune modificată gazdă-microbiom care duce la inflamația metabolică. În ultimii ani s-a demonstrat că modificările inflamatorii și metabolice asociate obezității sunt asociate cu o compoziție caracteristică și specifică a microbiomului.
„Proteobacteriile din microbiom cresc riscul de T2DM și de boli cardiovasculare”
Prin termenul de disbioză se înțelege un dezechilibru în compoziția taxonomică a microbiomului intestinal [16]. Pentru Proteobacterii s-ar putea arăta o conexiune cu un risc crescut de dezvoltare și progresie a diabetului de tip 2 (T2DM) și a bolilor cardiovasculare [33]. Verrucomicrobiae cu toate acestea, sunt asociate cu un fenotip favorabil metabolic [2, 6].
Rezultatele cercetărilor recente sugerează că dezvoltarea disbiozei în timpul fazelor critice de dezvoltare la om are o importanță formativă durabilă pentru fenotipul imunologic și metabolic. S-ar putea dovedi că microbiomul intestinal v. A. în primii 3 ani de viață este extrem de sensibil la influențele mediului înconjurător, cum ar fi sănătatea maternă și nutriția în timpul sarcinii, modul de livrare, tipul de nutriție din copilăria timpurie și terapiile cu antibiotice. După ce microbiomul intestinal al copilului s-a maturizat, compoziția rămâne în mare măsură stabilă, dar este influențată de dietă și antibiotice [16].
Factori de influență perinatală și de copilărie timpurie
Factori de influență prenatală
Contrar presupunerilor anterioare, intestinul fetal nu este nicidecum steril in utero, dar colonizarea semnificativă nu are loc până la naștere. Microbiomul intestinal matern în primul trimestru de sarcină este similar cu cel al femeilor sănătoase, care nu sunt însărcinate. Cu toate acestea, până în al treilea trimestru există diferențe intraindividuale în compoziție, așa cum sunt tipice pentru persoanele rezistente la insulină cu obezitate. Inocularea unor astfel de scaune modificate la femeile foarte însărcinate la șoareci fără germeni a dus la obezitate și rezistență la insulină [19]. Deși semnificația exactă pentru fenotipul ulterior al copilului este neclară, aceste modificări au un sens fiziologic fundamental, deoarece promovează stocarea de energie în țesutul adipos fetal și, astfel, creșterea fătului [22]. Terapia cu antibiotice în al doilea și al treilea trimestru a dus, de asemenea, la un risc cu 84% mai mare de obezitate la copii la vârsta de 7 ani comparativ cu copiii neexpuși [25].
Modul nașterii
În timp ce bacteriile din flora vaginală și bacteriile intestinale se găsesc în primul rând în intestinul neonatal după nașterea vaginală, pielea și germenii spitalului formează în principal microbiomul intestinal primar după o operație cezariană. Aceasta se caracterizează ulterior și printr-o diversitate semnificativ mai mică. Riscul ca copiii cezarieni să fie supraponderali sau obezi a fost crescut
Estimată cu 20-30% mai mare decât cea a copiilor născuți vaginal [20]. Sugarii ale căror mame au T2DM au un microbiom intestinal similar în compoziție taxonomică cu cel al adulților cu T2DM.
nutriție
Efectul protector al alăptării și al unei diete echilibrate pentru sugari și copii mici a fost foarte bine documentat [28]. Dieta cu lapte matern sau formulă și momentul introducerii alimentelor complementare au efecte diferite asupra microbiomului și metabolismului copilului pe termen scurt și lung și pot explica avantajele alăptării exclusive. Laptele matern promovează colonizarea și maturarea microbiomului copilului într-un mod special. Compoziția microbiotei laptelui matern se modifică semnificativ față de colostrul inițial în momentul lactației târzii, în funcție de vârsta gestațională la naștere, starea de sănătate maternă și modul de naștere [24]. Dinamica complexă a transmisiei (vaginală/fecală la sân, gura copilului la sân, sân la gura și intestinul copilului), precum și colonizarea locală specifică la copil sunt neclare și fac obiectul studiilor actuale.
„Pro- și prebioticele, precum și oligozaharidele din lapte stabilizează microbiomul intestinal la copilul alăptat”
După copilărie, compoziția microbiomului intestinal se modifică doar într-o măsură limitată și v. A. în funcție de dietă. Vegetarienii prezintă o varietate semnificativ mai mare de microbiomi decât alimentele integrale. Într-un studiu transversal, o diversitate mai mare a microbiomilor a fost asociată cu un indice de masă corporală mai scăzut (IMC) și, după introducerea unei diete vegetariene, cu scăderea în greutate, îmbunătățirea parametrilor metabolici și inflamația intestinală redusă în grupul vegetarian [17].
Argumente pentru o relație de cauzalitate
Metaboliții și obezitatea bacteriene
Acizii grași cu lanț scurt (SCFA), v. A. Acetona, acidul butiric și acidul propionic sunt principalele produse de fermentație ale microbiomului intestinal. Acești metaboliți servesc drept mediatori esențiali pentru reglarea permeabilității intestinale, controlul inflamației, metabolismul acidului biliar și procesele imunologice asociate. Deși SCFA se găsesc doar în concentrații scăzute în circulația sanguină periferică, acestea sunt importante pentru reglarea sistemelor hormonale și neuronale și reprezintă surse centrale de energie pentru celulele epiteliale colonice.
„Creșterea producției de anumite SCFA în microbiomul disbiotic duce la adipogeneză”
Ca substraturi de celule anabolice și molecule de semnal în diferite funcții celulare și tipuri de țesuturi, acestea sunt implicate în sinteza colesterolului și a proteinelor, gluconeogenezei, lipogenezei și reglării apetitului hipotalamic. O producție crescută a anumitor SCFA (în special acetat) de către un microbiom disbiotic duce, prin urmare, la un randament energetic crescut și adipogeneză, în timp ce efectele metabolice benefice au fost descrise pentru alte SCFA (în special propinat). De exemplu, s-a demonstrat că prebioticele cu lanț lung, cum ar fi inulina și glucomananul (vezi secțiunea „Prebiotice”) activează un grup de receptori ai proteinelor G prin fermentare crescută și sinteză SCFA în colon prin propionat și butirat. În modelul mouse-ului, aceasta a crescut cheltuielile de energie și a îmbunătățit toleranța la glucoză [26].
Consecințe terapeutice
Deoarece există, după cum sa explicat mai sus, dovezi plauzibile pentru un rol cauzal al microbiotei în dezvoltarea obezității, se lucrează intensiv la concepte pentru modularea terapeutică țintită a microbiomului intestinal. Un interes deosebit este dacă comorbiditățile metabolice pot fi tratate prin influențarea individuală a microbiomului intestinal. Termenul „bacterioterapie individuală” înseamnă, pe de o parte, modulația indirectă prin promovarea anumitor specii bacteriene intestinale prin intermediul unor substraturi specifice - ca parte a unei modificări a dietei sau prin aplicarea de prebiotice sau prin introducerea directă a bacteriilor din exterior, de ex. B. Despre probiotice, înțelese [8, 18].
Prebioticele
Prebioticele sunt zaharuri cu lanț scurt sau lung care încurajează bacteriile, de ex. B. de bifidobacterii și lactobacili favorizează. Aceștia acționează în diferite secțiuni ale tractului gastro-intestinal și influențează fiziologia gazdei și funcția barierei intestinale direct și indirect. Prebioticele își mediază efectul prin următoarele mecanisme (Fig. 1):
Modificări în cinetica nutrienților și sățietatea prin întârzierea golirii gastrice,
Inhibarea absorbției colesterolului și reducerea absorbției acidului biliar datorită viscozității intestinale crescute,
Creșterea fermentației bacteriene în colon și astfel promovarea replicării bacteriilor care promovează sănătatea, care au un efect benefic asupra raportului molar dintre propionat și acetat și, prin urmare, integritatea barierei intestinale și a metabolismului colesterolului,
Inhibarea sau reglarea în jos a lipogenezei hepatice prin sinteza crescută de propionat,
translocarea redusă a lipopolizaharidelor de la bacteriile gram-negative și, prin urmare, a redus și inflamația sistemică
creșterea secreției asociate SCFA a incretinelor gastrointestinale, cum ar fi „peptida 1 asemănătoare glucagonului” sau peptida YY (PYY).
Consumul de cantități adecvate de fibre solubile puternic vâscoase (de exemplu, inulină, glucomanan) în dietă este asociat cu concentrații serice mai mici de trigliceride la om decât cu un consum insuficient. O reducere a factorilor de risc cardiovascular prin suplimentarea cu glucomanan a fost dovedită atât pentru adulți, cât și pentru copii (2,0-15,1 g/zi), indiferent de profilul de risc inițial. Uniunea Europeană a confirmat un bun profil de siguranță pentru glucomannan, iar Autoritatea Europeană pentru Siguranța Alimentară (EFSA) a aprobat mențiuni de sănătate în ceea ce privește pierderea în greutate și reducerea hiperglicemiei postprandiale și a nivelului de colesterol din sânge. Avantajele similare, însă fără o mențiune de sănătate aprobată, au fost descrise și în metaanalize recente pentru inulină [8].
Un articol recent de recenzie, în care au fost luate în considerare doar studii clinice randomizate, controlate (ECA) cu un prebiotic, a identificat doar 2 ECE în care a fost examinat un prebiotic la copiii cu obezitate. Nicolucci și colab. [27] copii randomizați de 7-12 ani cu supraponderalitate sau obezitate la un grup de intervenție cu inulină oligofructoză ( = 22,8 g/zi) sau un grup izocaloric de maltodextrină placebo ( = 20). După 16 săptămâni, a existat o diferență semnificativă în obiectivul principal primar în grupul de intervenție, în modificarea procentului procentual de grăsime corporală (-3,1%), în greutatea corporală a scorului Z (-2,4%) și în procentul de grăsime trunchi (-3,8%) %), de asemenea, cu trigliceridele serice și interleukina 6 ca parametri de inflamație subclinică în comparație cu grupul placebo.
Probiotice
Utilizarea microorganismelor vii, așa-numitele probiotice, cu scopul de a modula microbiomul intestinal a fost evaluată până acum ca fiind pozitivă critic [18]. Probioticele își mediază efectul prin intermediul (Fig. 2):
Concurență cu microbi proinflamatori pentru aderența la mucoasa intestinală,
Reglarea sistemului imunitar asociat intestinului,
Reducerea absorbției lipidelor și, astfel, aportul de calorii prin influențarea deconjugării acidului biliar,
Inducerea lipolizei prin sinteza acizilor linolenici,
Creșterea activității simpatice prin intermediul angiopoietinei 4 (inhibitor de proteină lipază),
Activarea genelor de β-oxidare hepatică și musculară,
Îmbunătățirea sensibilității la insulină, toleranța la glucoză și bariera intestinală prin sinteza specifică a SCFA și