Porfirie hepatice
Manfred O. Doss, Institutul de Biochimie Clinică din Clinica Universității Philipps din Marburg
Versiune scurtă a unei prelegeri la cel de-al treilea colocviu hepatologic
"Boli metabolice ale ficatului"
pe 8 martie 2000 la Spitalul Universitar Essen
Cea mai importantă întrebare clinică în diagnosticul porfiriei este: Pacientul are de fapt porfirie sau sunt modificări ale parametrilor metabolismului porfirinei interpretate ca fiind porfirinopatie asimptomatică clinică secundară. Porfirina-uria nu înseamnă neapărat porfirie. O porfirinurie ușoară până la moderată sugerează cel mai probabil coproporfirinuria secundară asimptomatică ca simptom patobiochimic însoțitor în afecțiunile ficatului și sângelui.
Porfiria poate fi prezentă
a) în dureri abdominale acute, în mare parte asemănătoare colicilor, combinate cu simptome neurologice și cardiovasculare (parestezie, paralizie periferică, tahicardie și hipertensiune);
b) Fotosensibilitate, leziuni ale pielii induse de lumină, vulnerabilitate, eritem sau vezicule care duc la cicatrici și pigmentare;
c) pentru combinațiile dintre a) și b);
d) într-o fază de latență a unui pacient nediagnosticat anterior sau a unei rude a unui pacient cunoscut care are antecedente de simptome asemănătoare porfiriei.
Porfirii sunt un grup eterogen de boli metabolice determinate genetic cu importanță multidisciplinară. Patogenetic, porfirii se bazează pe un defect ereditar al unei enzime din lanțul hemiosintetic (Tabelul 1), care rămâne clinic tăcut. Tabloul clinic este modelat de reacțiile metabolice secundare care duc la un exces caracteristic din punct de vedere diagnostic al metaboliților în diferitele porfirie. Polisimptomatica clinică a porfirilor cu simptome abdominale, neurologice-psihiatrice și cutanate se dezvoltă dintr-un proces inițial subclinic de porfirie. Apariția și severitatea simptomelor clinice depind de amploarea tulburării metabolice, care este recunoscută prin creșterea metaboliților biosintezei porfirinei și a obiectivării patobiochimice. Cea mai frecventă porfirie este porfiria cutanea tardă, o formă neacută cu fotodermatoză, urmată de porfiria acută intermitentă (AIP) și protoporfiria.
Genele enzimelor implicate în biosinteza hemului sunt localizate pe șase cromozomi diferiți: 1, 3, 9, 10, 11 și 18. Porfirele se caracterizează printr-un grad ridicat de eterogenitate moleculară. S-au găsit mai multe mutații în aproape toate porfirii. În special, există un număr mare de mutații diferite în AIP. Niciuna dintre multele mutații ale genei porfobilinogen deaminazei din cromozomul 11q24 nu a arătat o corelație cu fenotipul clinic al AIP. Doar aproximativ 10-20% dintre purtătorii genelor dezvoltă simptome clinice.
Din punct de vedere clinic, porfirii se diferențiază în acută și neacută (Tabelul 2). Doar porfiriile hepatice acute conduc la un sindrom porfiric acut și sunt potențial vital periculoase, spre deosebire de porfiriile hepatice cronice, care, asociate cu afectarea ficatului, se manifestă sub formă de porfirie cutanea tarda. În porfiriile hepatice acute, accentul se pune pe AIP cu o perturbare a reglării porfirinei și a hemobiosintezei. Această tulburare de reglare cu inducerea acidului hepatic * -aminolä-vulinic sintază duce printr-un proces patogenetic complex la apariția clinică acută intermitentă a simptomelor bolii: debut brusc, asemănător colicilor
Tabelul 1 Defecte enzimatice ereditare în biosinteza hemului ca determinanți ai porfiriei.
durere abdominală, care poate crește până la simptome de ileus; Dureri de spate, vărsături, constipație; Tahicardie și hipertensiune; simptome neurologice precum slăbiciune musculară, parestezie, paralizie periferică și convulsii epileptiforme, precum și simptome psihologice care sunt interpretate greșit ca psihoză sau depresie. Paralizia ascendentă până la tetra-pareză sunt cele mai frecvente complicații ale unei crize de porfirie nedetectată și netratată. Printre factorii de manifestare, medicamentele cu potență porfirogenică sunt pe primul loc (a se vedea lista medicamentelor din „Lista Roșie”). Acesta este motivul pentru care porfiriile hepatice acute sunt denumite și boli farmacogenetice. Alți factori de manifestare sunt deficiența de calorii, hormonii sexuali și amplitudinile endocrine ale secreției hormonale, infecții, stres și alcool excesiv.
Tabelul 2 Porfirie hepatice: diferențieri și defecte enzimatice.
1. Porfiria acută intermitentă (autosomală dominantă) - porfobilinogen deaminază
2. Porphyria variegata (autosomal dominant) - protoporfirinogen oxidază
3. Coproporfirie ereditară (autosomală dominantă) - coproporfirinogen oxidază
4. Dehidrataza acidului * -aminolevulinic defectează porfiria (autosomal recesiv)
1. Porfiria cutanea tarda ca porfirie hepatică cronică
(autozomal dominant în aproximativ 50% din cazuri) - uroporfirinogen decarboxilaza
2. Protoporfiria - eritropoietică și eritrohepatică (autosomală dominantă și recesivă) - ferochelatază
Diagnosticul sindromului porfiric hepatic acut se bazează pe dovezi specifice ale excreției excesiv crescute a celor doi precursori ai porfirinei * acid aminolevulinic și porfobilinogen precum și porfirine în urină. Pentru diagnosticul diferențial al porfirelor hepatice acute și cronice (Tabelul 2), sunt necesare examinări suplimentare ale parametrilor porfirinei în scaun și sânge.
Cel mai important principiu terapeutic este un tratament de reglare cu glucoză și hem, ambele suprimând acidul sintază * -aminolevulinic în ficat: „efect glucoză” și „reprimare hemică”. Hemul acționează mai rapid și mai intens decât glucoza. Dacă hemarginat se aplică în timp util, există o remisiune clinică rapidă, care este însoțită de o scădere semnificativă a parametrilor porfirină. Infuziile de glucoză sunt potrivite pentru terapia timpurie. Tratamentul cu hem trebuie inițiat imediat dacă apar simptome neurologice.
Cu hemarginat, este disponibil un medicament eficient care inhibă inducerea și dereglarea procesului de porfirie în ficat. În plus, hemarginatul stabilizează fondul de hem în ficat. Acest principiu activ specific duce la remisiunea clinică printr-o scădere a expresiei metabolice. Hemarginat trebuie administrat numai dacă a fost confirmat diagnosticul AIP activ clinic sau al altor porfirie hepatice acute cu simptome polisimptomatice. Aceasta înseamnă că aplicarea hemarginatului este indicată în cazul unei excreții cu metabolit ridicat de acid * -aminolevulinic, porfobilinogen și porfirine. În același timp, alimentele bogate în carbohidrați și proteine trebuie administrate pe cale orală sau printr-un tub. În cazul formelor severe ale bolii, se recomandă administrarea intravenoasă paralelă de 300 - 400 g glucoză pe zi. Parametrii de excreție ai biosintezei porfirinei trebuie verificați după tratament pentru a obiectiviza succesul terapiei și pentru a monitoriza progresul. Este de așteptat o scădere de cel puțin jumătate, de obicei în jur de 80%.
Tratamentul cu hemarginat a fost introdus ca terapie acută cu aplicare intravenoasă în patru zile consecutive. Pentru a stabiliza faza de latență, terapia de interval s-a dovedit, de asemenea, ca o măsură de reglementare importantă în ultimii ani. Această terapie la intervale, care se efectuează o dată pe săptămână, este indicată în special la pacienții cu AIP care sunt predispuși la exacerbări clinice repetate. Scopul acestui tratament este de a stabiliza controlul de reglementare a biosintezei hemului prin hem exogen. Acest tratament este reușit dacă simptomele subiective sunt minore, nu apar simptome clinice și excreția metabolitului acidului d-aminolevulinic, porfobilinogen și porfirine este crescută doar moderat. Desigur, această terapie poate fi utilizată și pentru alte forme acute de porfirie hepatică, cum ar fi porfiria variegată, coproporfiria ereditară și porfiria Doss.
Imediat după stabilirea diagnosticului, medicamentele porfirinogene care sunt listate în Lista Roșie din anexă la „Medicamentele pentru porfirii hepatici acute” trebuie întrerupte și de acum înainte evitate. Alte măsuri de tratament includ terapia simptomatică (de exemplu, opiacee pentru durere, propranolol pentru hipertensiune și tahicardie, ondan-setron pentru vărsături).
În fotodermatoza porfiriei cutanea tarda, o porfirie hepatică cronică asociată cu afectarea ficatului de diferite patogenii și severitate, porfirinele din ficat și urină sunt crescute în constelațiile relevante din punct de vedere diagnostic, în timp ce precursorii porfirinei nu sunt ca în AIP. Porphyria cutanea tarda, o boală de stocare a porfirinei, este tratată cu sângerare și/sau clorochină în doze mici pentru a elimina porfirinele din ficat. În ultimii ani, tratamentul cu clorochină în doze mici s-a dovedit a fi optim, cu condiția ca medicamentele care conțin alcool și estrogen să fie evitate.
Principalul simptom al protoporfiriei, a treia cea mai frecventă porfirie după porfiria cutanea tardă și porfiria acută intermitentă, este fotosensibilitatea ridicată datorată protoporfirinemiei patologice. La aproximativ 25% dintre pacienți există complicații hepatobiliare care pot evolua spre ciroză hepatică cu colestază severă. Cauza este depozitarea protoporfirinei în ficat datorită deficitului de ferochelatază și a clearance-ului redus al protoporfirinei lipofile care se acumulează din eritrocite și care poate fi excretată numai în hepatobiliar. Protoporfirina are un efect hepatotoxic în concentrații mari. Un test de coproporofirină în urină este potrivit pentru diagnosticul precoce al complicațiilor hepatice subclinice. Tratamentul se efectuează cu acid ursodeoxicolic pentru mobilizarea și eliminarea protoporfirinei din ficat. În stadiile avansate ale cirozei colestatice, transplantul de ficat este singura terapie posibilă.
1. Doss, M. O.: Boli cauzate de tulburări ale porfirinei și biosintezei hemului. În: Gerok, W., Chr. Huber, T. Meinertz, H. Zeidler (eds.): Gross, R., P. Schölmerich, W. Gerok: Die Innere Medizin (ediția a X-a). Schattauer, Stuttgart 2000, Pp. 1175-1192.
2. Doss, M. O., M. Doss: Boli ale metabolismului hemului. În: Paumgartner, G. (Ed.): Terapia bolilor interne (ediția a IX-a). Springer, Heibelberg-New York 1999, pp. 798-810.
3. Doss, M. O., M. Honcamp, M. Doss: Medicamente pentru porfirie hepatice acute și recomandări pentru anestezie. În: Rote Liste 2000. Editio Cantor, Aulendorf/Württ. 2000, pp 564-565.
4. Kappas A., S. Sassa, R. A. Galbraith, Y. Nordmann: The porphyrias. În: Scriver, C. R., A. L. Beaudet, W. S. Sly, D. Vale (eds.): Bazele metabolice și moleculare ale bolii moștenite (ediția a VII-a). McGraw-Hill, Inc., New York 1995, pp. 2103-2159.