Previne îmbătrânirea cu terapia cu niacină

Dr. Susanne Heinzl, Stuttgart

Creșterea nivelului seric al colesterolului HDL, care este prea scăzut, încetinește progresia bolii coronariene și reduce evenimentele cardiovasculare. Derivații acidului nicotinic, cum ar fi niacina, sunt utilizați cel mai frecvent pentru creșterea colesterolului HDL, dar aceste efecte secundare duc la înroșirea feței și senzație de căldură. Acest efect secundar trebuie prevenit cu noul laropiprant antagonist al receptorilor de prostaglandină. Datele actuale au fost prezentate la un simpozion satelit organizat de compania MSD la Congresul European Cardiolog de la Viena, în septembrie 2007.

Numeroase studii au arătat că creșterea concentrației de colesterol HDL în ser cu niacină sau fibrate încetinește progresia bolii coronariene și reduce frecvența evenimentelor cardiovasculare. Pentru fiecare creștere de 1 mg/dl a colesterolului HDL, riscul bolilor coronariene ar trebui redus cu 2 până la 3%. Conform recomandărilor Societății Americane de Diabet, concentrațiile de colesterol HDL ar trebui să fie peste 40 mg/dl la bărbați și peste 50 mg/dl la femei.

Concentrațiile de colesterol HDL pot fi crescute cu diferite măsuri:
Reducerea greutății
Activitate fizică crescută
Renunță la țigări
Alcool (?)

Inhibitorii CSE cresc nivelul colesterolului HDL cu 3 până la 14%, fibratele cu 2 până la 15% și niacina cu 10 până la 30%. O terapie combinată constând din inhibitori ai CSE plus niacină este deosebit de eficientă.

Conform unor descoperiri mai recente, niacina își mediază efectele prin intermediul receptorului GPR109A, care este puternic exprimat de adipocite și celule imune.

Cu toate acestea, simptomele de înroșire ca efect secundar al tratamentului cu niacină limitează aplicarea și conformitatea. 90% dintre pacienții tratați cu niacină primesc flush-uri, care pot fi cele mai grave la prima doză, dar apar și cronic sau intermitent și sunt greu de previzibil. Acest efect secundar poate fi observat și în preparatele cu întârziere. De regulă, este necesară o creștere pas cu pas a dozei cu formele cu eliberare susținută, uneori durează până la 12 săptămâni până când se atinge doza țintă de 2 g/zi. Mulți pacienți nu sunt tratați cu doza țintă din cauza simptomelor de culoare.

Simptomele înroșirii feței, adică expansiunea vaselor în piele, sunt, de asemenea, mediate prin intermediul receptorului GPR109-A. În plus, se știe că reacțiile specifice mediate de prostaglandinele D2 și E2 sunt implicate în simptomele de spălare. Niacina stimulează sinteza prostaglandinei D2, în special în piele. Aceasta are un efect vasodilatator, în principal prin intermediul receptorilor DP1. Cu acid acetilsalicilic în doză de 325 mg sau mai mare, simptomele înroșirii feței pot fi prevenite, dar administrarea suplimentară constantă nu ar avea sens.

Laropiprant (Fig. 1) este un antagonist al receptorului DP1 care a prevenit vasodilatația indusă de niacină în diferite modele animale și studii pe oameni (Fig. 2).

Într-o combinație fixă cu niacină retardată, laropiprantul este în prezent investigat ca Cordaptive ™ în studiile clinice. Rezultatele unui studiu de fază III au fost prezentate la Congresul European de Cardiologie de la Viena la începutul lunii septembrie 2007. În acest studiu internațional multicentric, dublu-orb, randomizat, bărbații și femeile cu hipercolesterolemie primară sau dislipidemie mixtă au fost tratați după cum urmează:

Niacină/laropiprant retardat (n = 800)
Niacină retardată (n = 543)
Placebo (n = 270)

Aproximativ 65% dintre pacienți au primit un inhibitor CSE.

Doza inițială de niacină a fost de 1 g/zi și a fost crescută la 2 g/zi după 4 săptămâni. Tratamentul a durat în total 24 de săptămâni.

Obiectivul principal a fost efectul asupra concentrației de colesterol LDL între săptămânile 12 și 24 și efectul asupra simptomelor de culoare în săptămâna 1. Obiectivele secundare au inclus efectele asupra concentrației de colesterol HDL, asupra nivelurilor de trigliceride și alți parametri ai metabolismului lipidic, precum și rata de sevraj cauzată de înroșire.

Efectele asupra metabolismului lipidic au fost similare la pacienții tratați cu niacină, cu și fără laropiprant.

În grupul combinat, simptomele de culoare au fost observate semnificativ mai rar, atât în prima săptămână, cât și în cursul ulterior al tratamentului (Fig. 3). În grupul combinat (10,2%), semnificativ mai puțini pacienți au întrerupt tratamentul din cauza simptomelor de culoare decât în grupul cu monoterapie (22,2%). Nu s-a observat niciun caz de hepatită sau miopatie. La aproximativ 1% dintre pacienți a existat o creștere a activității transaminazei de peste trei ori valoarea normală. Toate cazurile au fost asimptomatice și normalizate după întreruperea tratamentului. Concentrațiile de glucoză din plasmă au crescut cu o mediană de 4 mg/dl în grupurile cu niacină (placebo 0,5 mg/dl), valoarea HbA1c a crescut cu o mediană de 0,2 puncte procentuale (placebo 0 puncte procentuale).

Concluzie

Cu laropiprant, se dezvoltă o nouă abordare terapeutică, un antagonist al receptorului prostaglandinei DP1, care poate reduce simptomele de culoare induse de niacină. Acest lucru ar putea îmbunătăți conformitatea și, în cele din urmă, rezultatul terapeutic la pacienții tratați cu derivați ai acidului nicotinic.

Ar trebui să fie interesant să vedem dacă alte zone de indicație pot fi deschise pentru laropiprant.

umfla

Maccubbin DL și colab. Eficiența modificării lipidelor și profilul de tolerabilitate al niacinei cu eliberare prelungită/laropiprant la pacienții cu hipercolesterolemie primară sau hiperlipidemie mixtă. ESC 2007, P715, Viena, 1-5 septembrie 2007.

Maccubbin DL și colab. Profil de spălare a niacinei/laropiprantului cu eliberare prelungită la pacienții cu hipercolesterolemie primară sau dislipidemie mixtă. AHA Scientific Sessions 2007, Orlando, 4-7 noiembrie 2007.

Toth PP. „Colesterolul bun”: lipoproteine cu densitate mare. Tiraj 2005; 111: e89-e91.

Cheng K. Antagonismul receptorului 1 al prostaglandinei D2 suprimă vasodilatația indusă de acid nicotinic la șoareci și oameni. PNAS 2006; 103: 6682-7.

S. Offermanns, J. Paolini, „Soluții cuprinzătoare pentru tratamentul aterosclerozei. Dincolo de colesterolul lipoproteic cu densitate mică. " Simpozion satelit organizat de MSD în cadrul ESC 2007, Viena, 4 septembrie 2007.

J. Paolini, MSD-Media Round Table, Viena, 3 septembrie 2007.

Fig. 1. Laropiprant, antagonist al receptorilor de prostaglandină