R; reglarea morții celulare programate; Către un design mai dinamic

Arnaud Couzinet, Zoltán Hérincs și Anne-Odile Hueber *

către

(→) m/s 1998, nr. 1, p. 9

Toate caspazele au, în poziția amino-terminală, un pro-domeniu a cărui dimensiune, variabilă, se află la originea unui anumit mod de activare care a permis o clasificare suplimentară a acestor enzime (Figura 2B).

  • Caspazele lungi pro-domeniu numite caspase în amonte sau „inițiator” conțin motive de interacțiune proteină-proteină, cum ar fi domeniile DED (domeniul efectorului morții) pentru caspazele 8 și 10 sau CARD (domeniul recrutării caspazelor) pentru caspazele 1, 2, 4 și 9, prin care sunt recrutați în complexe proteice de semnalizare și apoi auto-activate.
  • Caspazele 3, 6, 7 și 14 au un pro-domeniu mai scurt (10 până la 40 de reziduuri) și se numesc caspase din aval: neavând un domeniu care să le permită să fie recrutate și oligomerizate, acestea sunt activate după scindarea lor de către o altă caspază (cu un pro-domeniu scurt sau lung) sau de către granzima B, rezultând o așa-numită operație în cascadă. Activarea lor duce la scindarea diferitelor substraturi proteice (pentru revizuire, vezi [8]) la originea majorității evenimentelor biochimice, structurale sau morfologice ale apoptozei.

Activarea în cascadă a caspazelor permite amplificarea unui semnal inițial. Până în prezent, au fost identificate două căi moleculare majore care duc la activarea caspazei: (1) calea declanșată de proteinele eliberate din mitocondriile deteriorate; (2) calea declanșată la membrana plasmatică prin activarea receptorilor de membrană.

  • Una dintre ipoteze postulează deschiderea unui megapor mitocondrial numit PTPC (complex de pori de tranziție a permeabilității) [9], un complex multiproteic compus în principal din porina membranei mitocondriale exterioare (numită și VDAC, canal anion dependent de tensiune) și d ' un "translocator" de nucleotidă de adenină (ANT) inserat în membrana mitocondrială internă. Conform acestui model, proteinele proapoptotice (cum ar fi Bax), prin asocierea cu PTPC, ar promova deschiderea acestuia, provocând astfel o umflare a matricei mitocondriale (datorită unei intrări de apă și substanțe dizolvate cauzată de o hiperosmolaritate a matricei). În timpul acestei expansiuni, suprafața excesivă a membranei interioare față de membrana exterioară ar provoca o ruptură mecanică a acesteia.
  • Un alt model presupune o disfuncție a schimbului mitocondrial ATP/ADP legat de închiderea VDAC, provocând acumularea de protoni în spațiul intermembranar, responsabil atât pentru umflarea matricei, cât și pentru producerea de radicali de oxigen. Cu toate acestea, acest model nu explică modul în care o eliberare de proteine ​​apoptogene ar putea preceda scăderea ∆Ψm [10].
  • Un model final sugerează în schimb formarea unui por în membrana mitocondrială externă care să permită eliberarea proteinelor în citosol fără modificarea fizică a mitocondriilor (vezi mai jos). Proteina proapoptotică Bax ar putea fi la originea formării acestui por, fie prin interacțiunea directă cu lipidele, fie prin asocierea cu VDAC sau chiar prin auto-oligomerizare sau formarea oligomerilor cu un alt membru din aceeași familie [11].