Reactivarea hepatitei B în timpul imunosupresiei - Swiss Medical Journal
rezumat
Introducere
Virusul hepatitei B (VHB) este o cauză majoră de morbiditate și mortalitate la nivel mondial. Aproximativ o treime din populația lumii are dovezi serologice ale infecției prezente sau anterioare cu VHB și 5% din populație, sau 350-400 de milioane de oameni, sunt purtători cronici ai antigenului de suprafață al VHB (AgHBs). 1 În Europa, prevalența infecției cronice cu VHB variază de la 0,1% în Irlanda la 7% în anumite părți ale Turciei. 2 În Elveția, prevalența infecției cronice cu VHB este estimată la 0,7%. 3
Istoria naturală a VHB depinde de o interacțiune complexă între virus și sistemul imunitar al gazdei. Astfel, mai puțin de 5% dintre adulții imunocompetenți infectați cu VHB vor dezvolta hepatită cronică B, în timp ce până la 90% dintre cei infectați în perioada perinatală vor evolua spre infecție cronică. 4
Datorită acestei interacțiuni între gazdă și virus, orice situație care scade imunitatea gazdei, de exemplu introducerea medicamentelor imunosupresoare, prezintă riscul de a duce la reactivarea VHB. Repercusiunile clinice ale acestei reactivări virale sunt uneori nule, dar pot duce și la hepatită virală acută severă, complicată de insuficiență hepatocelulară sau chiar de deces.
Având în vedere prevalența ridicată a VHB și riscul de reactivare virală în timpul introducerii imunosupresoarelor, orice medic primar ar trebui să fie familiarizat cu elementele de bază ale managementului acestor pacienți.
Unele definiții
Reactivarea VHB este un sindrom bine definit caracterizat printr-o creștere a viremiei VHB (de obicei mai mult de 1 log10 UI/ml) la un pacient despre care se știe că are o infecție cronică sau chiar „vindecată” cu VHB (anticorp anti-HB pozitiv). 5 Una dintre cauzele frecvente ale reactivării VHB este scăderea imunității gazdei, de exemplu prin medicamente imunosupresoare sau legate de HIV.
Această reactivare virală poate fi urmată sau nu de un focar de hepatită, care se va manifesta clinic ca o creștere a transaminazelor (de obicei definită de peste trei ori linia de bază) și histologic prin inflamație și necroză a parenchimului hepatic. 5
Fiziopatologie
VHB este un virus ADN cu un genom circular, parțial dublu catenar. Gena S codifică antigenul de suprafață (HBsAg). Gena C codifică antigenul de bază (HBcAg), în timp ce proteina precore va deveni antigenul e (HBeAg). Alte regiuni codifică polimeraza virală și proteina X.
La pacienții imunosupresați, istoricul natural al infecției cronice cu VHB poate fi diferit de pacientul imunocompetent. Mecanismele care conduc la reactivări virale în imunosupresie sunt incomplet înțelese, dar includ o scădere a răspunsului imun care conține replicare virală și un segment sensibil la corticosteroizi în ADN-ul viral stimulând replicarea și transcrierea virală. 7
Situații asociate cu reactivarea VHB
Multe situații clinice sunt asociate cu reactivarea VHB, inclusiv co-infecția cu HIV, istoricul natural al infecției cronice cu VHB, infecția cu alți viruși hepatotropi și, în cele din urmă, imunosupresia. Ne vom concentra aici asupra imunosupresiei, în special în contextul medicamentelor imunosupresoare pentru controlul tulburărilor autoimune sau chimioterapiei oncologice.
Chimioterapie
Într-una dintre primele serii prospective, publicată în 1991, a 100 de pacienți chinezi care au primit chimioterapie de inducție pentru limfom, 48% dintre pacienții cu HBsAg pozitivi anterior și 3% dintre pacienții cu HBsAg negativi au dezvoltat reactivare a VHB. Dintre cei 27 de pacienți HBsAg pozitivi, reactivarea VHB a fost asociată cu icter, insuficiență hepatocelulară și mortalitate la 22, 4 și respectiv 4%. 8 Sexul masculin a fost singurul factor asociat cu un risc de reactivare. O revizuire sistematică recentă, incluzând paisprezece studii și 475 de pacienți HBsAg-pozitivi care au primit chimioterapie fără profilaxie VHB, au demonstrat o rată medie de reactivare de 33% (24-88%) și mortalitate asociată cu reactivarea VHB de 7%. 9
Rituximab, un anticorp monoclonal anti-CD20 utilizat în onco-hematologie, reumatologie sau chiar imunologie, conferă un risc ridicat de reactivare virală B. Un studiu retrospectiv pe 115 pacienți, tratați pentru limfom cu regimuri pe bază de rituximab, a demonstrat un VHB de 80% rata de recidivă la zece pacienți HBsAg pozitivi, inclusiv un deces. 10 În plus, 4,2% dintre pacienții cu AgHBs negativi au dezvoltat, de asemenea, erupții cu VHB, dintre care două au dus la deces (2,1% dintre pacienții cu AgHBs negativi).
Un alt factor de risc major pentru reactivarea VHB este transplantul alogen de măduvă osoasă. La pacienții cu HBsAg pozitivi, reactivarea virală a VHB este aproape universală. 11 Există, de asemenea, rapoarte de „seroconversie inversă”, care este pierderea anticorpilor HBc și HBs și apariția viremiei VHB și Ag HBs. Rețineți că la pacienții cu transplant de măduvă osoasă, reactivarea virală, precum și seroconversia inversă au apărut mai târziu, până la 1-3 ani după transplantul de măduvă osoasă. 5
Imunosupresia pentru patologia non-oncologică
Reactivarea VHB este rară în contextul tratamentului cu azatioprină sau corticosteroizi cu doză mică. Cu toate acestea, au fost descrise câteva cazuri de apariții grave sau chiar letale în contextul tratamentului cu metotrexat, mai ales atunci când tratamentul este întrerupt. 5.12
Replicarea virală a VHB crește odată cu tratamentul cu corticosteroizi. La tratament, replicarea virală crește și apoi scade când tratamentul este oprit. Această scădere este însoțită de o creștere a transaminazelor cu un vârf la 4-6 săptămâni după oprirea tratamentului cu corticosteroizi. 13
Tratamentele biologice sunt utilizate în reumatologie, dermatologie și gastroenterologie și includ anti-TNFα și alți anticorpi monoclonali care blochează acțiunea produselor biologice implicate în patogeneza inflamatorie a multor boli. Într-o serie potențială de pacienți cu boală Crohn tratați cu infliximab, doi din trei pacienți cu HBsAg pozitivi au dezvoltat o erupție severă de VHB și un pacient a decedat. 14 Rețineți că erupțiile au început după oprirea tratamentului cu infliximab. Rapoartele de caz de adalimumab și etanercept demonstrează, de asemenea, potențialul de reactivare a VHB fără fatalitate documentată până în prezent. 15