Registrul german al hepatitei C Evaluările curente și consecințele acestora
Wedemeyer, Heiner
Datele de la aproximativ 14.000 de pacienți arată că ratele de vindecare a VHC sunt, în general, mai mari atunci când tratamentele antivirale sunt urmate conform ghidurilor. Registrul a putut, de asemenea, să arate că o terapie scurtată de 8 săptămâni este sigură.
Hepatita C cronică afectează peste 70 de milioane de oameni din întreaga lume (1). Nu există date fiabile disponibile pentru Germania, dar se presupune că cel puțin 230.000 de persoane sunt infectate cu virusul hepatitei C (VHC). Important este că majoritatea infecțiilor nu au fost încă diagnosticate. Într-un test prospectiv al pacienților care s-au prezentat la practica de medicină generală și medicină internă și care au fost examinați pentru anti-VHC, doar aproximativ o treime din infecțiile descoperite erau cunoscute în prealabil (2).
Hepatita C cronică este asociată cu un risc semnificativ crescut de a dezvolta ciroză hepatică și carcinom hepatocelular (HCC). Spre deosebire de multe alte tipuri de cancer, incidența HCC continuă să crească, hepatita virală fiind o cauză majoră (3). Hepatita C este încă una dintre principalele cauze ale transplantului de ficat (4).
Terapiile antivirale de succes duc la vindecarea completă a infecției cu VHC. De asemenea, nu există rezervoare de latență relevante, ceea ce înseamnă că un răspuns virologic susținut (SVR) este echivalent cu vindecarea pe termen lung (5, 6). În consecință, reactivările VHC nu apar în cazul imunosupresiilor.
Până în 2013, hepatita cronică C a fost tratată cu scheme de terapie pe bază de interferon-alfa. Ratele de vindecare au fost dependente de genotipul VHC, de diferiți factori ai gazdei (de exemplu, un polimorfism în gena IL28b) și regimul de tratament (durata terapiei, doza de ribavirină, interferonul [pegilat] utilizat, din 2011 administrarea suplimentară a unui inhibitor al proteazei VHC) și au fost între 20% și 90%.
Cu toate acestea, efectele secundare ale terapiei au fost frecvente și uneori grave. Mulți pacienți nu au putut fi tratați din cauza contraindicațiilor. Este important ca terapiile pe bază de interferon să demonstreze deja că vindecarea este asociată cu o îmbunătățire semnificativă a prognosticului pe termen lung al hepatitei cronice C (7).
Opțiuni noi de terapie pentru hepatita C.
Numeroase noi medicamente antivirale directe împotriva VHC au fost aprobate începând cu 20 ianuarie 2014 (Tabelul 1). Aceste substanțe atacă etape specifice din ciclul de viață al VHC. Acestea sunt polimeraza HCV (inhibitori de protează, "-previri"), polimeraza HCV (inhibitori de polimerază nucleotidică și non-nucleozidică, "-buvir") și proteina VHC NS5a (inhibitori NS5a; "-asvirs").
De regulă, terapiile combinate sunt necesare, deoarece monoterapia este asociată cu un risc ridicat de selecție a mutațiilor de rezistență. În principiu, toate substanțele pot induce rezistențe, prin care inhibitorul polimerazei sofosbuvir este caracterizat printr-o barieră de rezistență foarte mare și nu au fost descrise până acum rezistențe relevante clinic. În majoritatea cazurilor, terapia se efectuează timp de 8-12 săptămâni (8).
Pentru unele regimuri de terapie și anumite constelații în care au fost luate în considerare stadiul cirozei hepatice, genotipul VHC, sarcina virală VHC sau terapiile antivirale anterioare, a fost necesară administrarea suplimentară de ribavirină sau o extensie a terapiei. Cu toate acestea, acest lucru este acum necesar doar foarte rar, iar noile linii directoare de terapie ale European Liver Society recomandă ca terapiile fără ribavirină să fie preferate, deoarece substanța fără interferon este mult mai bine tolerată decât în vechile terapii combinate, dar provoacă în continuare efecte secundare precum anemie, infecții ale pielii sau tuse uscată. poate sa. Unele dintre substanțele antivirale directe nu mai sunt publicitate de către companiile producătoare sau au fost complet retrase de pe piață. Regimurile de terapie disponibile și recomandate începând din august 2017 sunt rezumate în Tabelul 2.
Registrul german al hepatitei C
Pentru a documenta siguranța și eficacitatea utilizării noilor substanțe antivirale directe în Germania, Registrul german al hepatitei C (DHC-R) a fost inițiat în 2014 de Fundația Germană pentru Ficat în cooperare cu BNG (Asociația Profesională a Gastroenterologilor Înființați). În acest scop, Fundația Germană pentru Ficat a înființat Leberstiftungs-GmbH, care conduce registrul ca sponsor al studiilor non-intervenționale. Peste 320 de centre participă la registru, inclusiv gastroenterologi rezidenți cu accent hepatologic, infectiologi, medici generaliști, secții ambulatorii spitalicești și centre universitare.
Aproape 14.000 de pacienți au fost acum creați în DHC-R sau au fost deja pe deplin documentați. Largimea peisajului terapiei în Germania este astfel foarte bine reprezentată. Începutul documentării a avut loc în noiembrie 2014, terapiile fiind documentate retrospectiv din februarie 2014 într-o fază de tranziție. Între timp, totuși, este un registru exclusiv prospectiv, în care pacienții trebuie incluși în cel mult 12 săptămâni de la screening.
Sunt documentați diferiți parametri referitori la răspunsul virologic și biochimic, la efectele secundare și la dezvoltarea obiectivelor clinice. Este posibilă urmărirea de până la 5 ani după terminarea terapiei.
În plus, există „module” separate în care sunt colectate informații suplimentare pentru grupuri speciale de pacienți sau întrebări: economie farmaceutică, substituție, co-infecție cu HIV și transplant de ficat.
Ratele de vindecare a infecției cu VHC în registru
O mare varietate de regimuri de terapie au fost documentate în DHC-R în ultimii 4 ani. În general, în „evaluarea intenției de a trata”, vindecarea ar putea fi documentată în mod fiabil la aproape 90% dintre pacienți (grafic). Trebuie să se țină seama aici că nu toți pacienții au venit la centre în intervalul de timp pentru urmărire sau că anumite valori de laborator nu au fost documentate. Dacă, prin urmare, se analizează „evaluarea per protocol” a pacienților pentru care au fost disponibile date pentru tratament și urmărire, rata de vindecare a fost de 95,6%.
S-au așteptat diferențe pentru genotipurile individuale ale VHC, cu genotipul 1 VHC doar aproximativ 200 din cei peste 6.000 de pacienți care încă nu se vindecă. O analiză detaliată a pacienților cu genotip 1 VHC în DHC-R a confirmat eficacitatea terapiilor în diferite grupuri de pacienți și nu a arătat nicio influență semnificativă a diferiților factori, cum ar fi terapia anterioară cu interferon, încărcătura virală VHC sau subtipul genotip VHC 1 (9). ). Pacienții cu ciroză hepatică au avut rate de vindecare ușor mai mici.
Ratele relativ slabe de vindecare pentru genotipul 2 pot fi explicate prin tratamentele anterioare cu sofosbuvir și ribavirină în 2014 și 2015. Pentru acest regim de terapie, DHC-R prezintă o rată de vindecare mai mică decât studiile de fază 3 (10). Cu tratamentele recomandate în prezent glecaprevir/pibrentasvir sau sofosbuvir/velpatasvir, practic nu există eșecuri ale tratamentului în genotipul 2 al VHC.
Terapia pacienților cu genotipul VHC 3, care este în prezent cel mai dificil genotip VHC de tratat, s-a schimbat în mod repetat în 2014 și 2015 datorită aprobării unor substanțe noi și a mai multor modificări ale etichetei sau ghidului. O analiză condusă de Markus Cornberg și Claus Niederau a arătat cât de repede practicienii din Germania au implementat evoluțiile relevante în practică (11). Nivelul ridicat de competență în terapie în Germania și gestionarea responsabilă a terapiilor costisitoare ar putea fi astfel impresionant documentate.
Analize suplimentare ale regimurilor individuale de terapie au arătat că ratele de vindecare au fost în general mai mari dacă tratamentele au fost efectuate în conformitate cu textul de aprobare și cu ghidurile actuale (12).
Terapie scurtată de 8 săptămâni cu ledipasvir/sofosbuvir
După aprobarea terapiei combinate ledipasvir/sofosbuvir în noiembrie 2014, s-a pus întrebarea cu privire la ce pacienți tratamentul ar putea fi scurtat de la 12 la 8 săptămâni. Acest lucru ar avea avantaje economice corespunzătoare, ceea ce a avut o mare relevanță, având în vedere tratamentul relativ scump de la acea vreme. Recomandările din etichetă
(8 săptămâni la pacienții netratați anterior, fără ciroză și încărcare virală 70 de ani), valoarea markerilor de fibroză neinvazivă, motivele pentru valori hepatice crescute persistent în ciuda vindecării VHC, terapia pacienților cu insuficiență renală, eșecul terapiei și remedii după terapia DAA inițial nereușită, cinetica virală sub terapie sau tratament cu noi regimuri de terapie, cum ar fi sofosbuvir/velpatasvir, elbasvir/grazoprevir sau glecaprevir/pibrentasvir.
Care sunt consecințele pentru medicul de familie?
Prof. Dr. med. Heiner Wedemeyer
Clinica de gastroenterologie și hepatologie,
Spitalul Universitar Essen,
Leberstiftungs-GmbH Germania, c/o Deutsche Leberstiftung
Declarație privind conflictul de interese: Autorul a primit taxe de prelegere și consultanță, precum și rambursarea cheltuielilor de călătorie de la AbbVie, BMS, Gilead, Janssen, MSD și Roche, precum și taxe pentru cercetare și studii clinice privind conturile terților de la AbbVie, Gilead, MSD, BMS, Roche și Janssen.