Riscul metabolic redus asociat cu obezitatea prin modularea expunerii țesuturilor la cortizol
rezumat
11-β-hidroxisteroid dehidrogenaza tip 1 (11HSD1) este o enzimă implicată în conversia cortizonului în cortizon, în special în ficat și țesutul adipos. Ar putea fi implicat în fiziopatologia obezității abdominale, o componentă centrală a sindromului metabolic, o situație similară cu sindromul Cushing. Pe baza rezultatelor obținute la șoareci, inhibarea acestei enzime ar putea fi benefică prin reducerea nivelului de zahăr din sânge, rezistența la insulină și dislipidemie. Inhibitorii sintetici 11HSD1 sunt în curs de dezvoltare, cu rezultate preliminare încurajatoare la animale și, mai recent, la oameni. Acești inhibitori selectivi ar putea reprezenta o abordare inovatoare în gestionarea farmacologică a obezității, a sindromului metabolic și a diabetului de tip 2.
Introducere
11HSD1, principii fundamentale
11HSD1 este implicat în conversia cortizonului (inactiv) în cortizon (activ) (Figura 1). Această enzimă este ancorată în reticulul endoplasmatic alături de hexoză-6-fosfat dehidrogenază (H6PDH), care îi furnizează NADPH, un cofactor necesar pentru activitatea sa de reducere. 6 Nivelurile serice de cortizol prezintă variații semnificative de la o zi la alta. Dimpotrivă, cortizonul circulă la rate mai stabile; prin urmare, este disponibil în mod constant pentru transformarea intracelulară în cortizol. 11HSD1 permite reglarea pre-receptor a activității glucocorticoidelor (GC), așa cum există și pentru alți hormoni (testosteron/dihidrotestosteron, tiroxină/triiodotironină). Expunerea țesuturilor la GC este astfel modulată local, independent de variațiile plasmatice nictemerale ale cortizolului. 3
Distribuția 11HSD1 este omniprezentă, dar se găsește de obicei în țesuturile țintă ale GC; Acestea includ, în special, ficatul și țesutul adipos care joacă un rol cheie în reglementările metabolice (Figura 1). 3 În țesutul adipos, 11HSD1 pare să joace un rol major în procesul de diferențiere celulară și tranziția de la starea preadipocitului la starea adipocitară. 7-9
Reglarea acestei enzime se face în principal prin controlul expresiei acesteia. O reglementare post-transcripțională a fost totuși avansată, prin intermediul H6PDH menționat mai sus. 5 Acest lucru ar influența activitatea 11HSD1 prin modularea sursei sale de cofactor (NADPH). Ceilalți factori implicați în reglarea 11HSD1 constau în factori inflamatori, hormonali și nutriționali. 3,9,10 Interesant, dieta poate juca un rol în reglarea 11HSD1, posibil prin modularea activității H6PDH. 10,11 În cele din urmă, au fost testate diferite clase de medicamente, utilizate pentru a trata una sau cealaltă componentă a sindromului metabolic. Acestea includ fibrați, tiazolidindioni și metformină, care par să scadă activitatea 11HSD1, deși în grade diferite. 12.13
Motivul interesului pentru 11HSD1
Studii de rozătoare
Pancreasul este locul producției celor doi hormoni principali care reglează zahărul din sânge, insulina și glucagonul. Un alt studiu, realizat din nou la murini, a investigat localizarea, expresia și activitatea 11HSD1 în pancreas. 18 Prezența 11HSD1 se găsește în țesutul pancreatic și, mai precis, în celulele α unde enzima reglează secreția de glucagon. Chiar mai mult, a fost observată o influență paracrină a 11HSD1 asupra secreției de insulină de către celulele β. Prin urmare, s-ar părea că 11HSD1 ar putea fi implicat în patogeneza diabetului de tip 2 prin afectarea funcțională a insulelor Langerhans ale pancreasului. Prin urmare, acest studiu evidențiază beneficiul terapeutic potențial al inhibitorilor 11HSD1 pentru tratamentul diabetului de tip 2.
Diferiți inhibitori farmacologici ai 11HSD1 au fost testați la șoareci. S-au obținut rezultate bune pe mai multe fațete ale „sindromului metabolic”, în special pe cele care afectează metabolismul glucidic precum zahărul din sânge și insulinemia, dar și asupra colesterolemiei. 13 Un tratament în combinație cu molecule utilizate deja în tratamentul diabetului este o posibilitate interesantă. În această perspectivă, ar putea exista o complementaritate între un inhibitor 11HSD1 și o tiazolidinedionă (glitazonă). 19
Un studiu recent, efectuat la câini de această dată, a arătat că inhibarea farmacologică a 11HSD1 este capabilă să blocheze parțial producția de glucoză hepatică, în special atunci când aceasta este stimulată de deficitul de insulină. 20 Rezultatele acestui model animal confirmă, prin urmare, potențialul acestui tip de abordare pentru tratarea hiperglicemiei în diabetul de tip 2.
Studii la bărbați
Date experimentale
Un studiu efectuat la o populație de subiecți obezi și de pacienți diabetici a demonstrat o scădere a activității 11HSD1 la subiectul obez non-diabetic, în timp ce la pacientul obez diabetic activitatea nu este redusă sau chiar este crescută. 22 O reducere a activității 11HSD1 în prezența obezității ar putea fi un mecanism de protecție care împiedică subiectul să progreseze spre diabetul de tip 2. Eșecul acestui proces ar duce treptat la diabetul de tip 2 și anomalii metabolice. 14