Roflumilast nou inhibitor PDE-4

Folosim cookie-uri pentru a dezvolta continuu DAZ.online și pentru a-l adapta din ce în ce mai bine la nevoile dumneavoastră. DAZ.online este finanțat prin publicitate, iar cookie-urile sunt, de asemenea, setate pentru aceasta. Prin urmare, utilizarea site-ului este posibilă numai cu acordul utilizării cookie-urilor. Detalii despre utilizarea cookie-urilor pot fi găsite în politica noastră de confidențialitate.

Folosim cookie-uri pentru a vă îmbunătăți experiența și a furniza conținut personalizat. Suntem finanțați și prin publicitate care are nevoie de cookie-uri. Prin urmare, pentru a utiliza DAZ.online trebuie să fiți de acord cu utilizarea cookie-urilor.

"Milă! Dar DAZ.online nu poate face fără cookie-uri în totalitate, inclusiv deoarece ne finanțăm din venituri din publicitate. Prin urmare, în prezent nu puteți utiliza DAZ.online fără acest acord.

Ne pare rău, dar nu puteți accesa DAZ.online fără a fi de acord cu utilizarea cookie-urilor.

DAZ.online
DAZ/AZ
DAZ 29/2010
Noul inhibitor PDE-4 .

Medicamente și terapie

Potrivit unei estimări a Organizației Mondiale a Sănătății (OMS), 80 de milioane de oameni din întreaga lume suferă în prezent de BPOC moderată până la severă (boală pulmonară obstructivă cronică), o boală pulmonară progresivă, ireversibilă. În 2005, peste trei milioane de persoane au murit din cauza bolii, care corespunde cu aproximativ 5% din toate decesele din întreaga lume. În Statele Unite, BPOC este acum a patra cauză principală de deces și, potrivit estimărilor OMS, va trece la a treia până în 2020. În Germania, zece până la 15% din populație este afectată.

Fumatul și alți poluanți

Majoritatea tuturor bolilor BPOC pot fi urmărite până la fumat și fumatul pasiv, în care poluanții din căile respiratorii și parenchimul pulmonar duc la procese inflamatorii. În plus față de fumul de țigară, substanțele chimice, cum ar fi vaporii de combustibil și alte gaze toxice, precum și particulele anorganice și organice de praf pot promova BPOC.

BPOC se dezvoltă de-a lungul anilor de la bronșită cronică, care apare cu tuse și spută în cel puțin trei luni în cel puțin doi ani consecutivi. Primul semn al bronșitei cronice este tusea secrețiilor dure dimineața. Aceasta este urmată de expectorație, tuse și dificultăți de respirație în timpul exercițiului (simptome "AHA").

Îngustare necontenită a căilor respiratorii

Odată ce BPOC s-a dezvoltat, cu inflamație cronică a căilor respiratorii, a țesutului pulmonar și a vaselor de sânge pulmonare, căile respiratorii continuă să se îngusteze. Funcția pulmonară este ireversibil pierdută, iar scurtarea respirației, care la începutul bolii apare doar atunci când pacientul este exercitat, de exemplu la urcarea scărilor, continuă să deranjeze pacientul chiar și în repaus. Episoadele în care simptomele se agravează precum atacurile, exacerbările, sunt caracteristice. Frecvența și severitatea lor cresc de obicei pe măsură ce boala progresează.

În stadiile târzii, țesutul pulmonar este atât de grav deteriorat încât se dezvoltă emfizemul pulmonar. Suprafața plămânilor, prin care poate fi încă preluat oxigen, devine mai mică, iar pacientul are nevoie și de oxigen, care este de obicei furnizat printr-un tub nazogastric. Pe termen lung, lipsa cronică de oxigen duce la insuficiență cardiacă.

Tratamentul conform unui plan pas cu pas

Primul și cel mai important pas în tratarea BPOC este oprirea fumatului imediat. Tratamentul curent medicamentos al BPOC se bazează pe inhalarea beta simpatomimeticelor cu acțiune scurtă și lungă și a anticolinergicelor cu acțiune scurtă și lungă, care sunt suplimentate opțional cu glucocorticoizi inhalatori sau sistemici. Aceste medicamente sunt utilizate conform unui plan pe etape. Dacă sunt utilizate în timp util, pot opri pierderea funcției pulmonare, dar nu pot inversa progresia bolii.

În prima etapă, simpatomimetice beta-2 inhalate cu acțiune scurtă, cum ar fi fenoterol, salbutamol și terbutalină, sunt utilizate pentru lărgirea căilor respiratorii, dacă este necesar. Lucrează repede, dar durează doar aproximativ patru până la șase ore. Simpatomimeticele cu acțiune lungă beta-2, cum ar fi formoterolul, salmeterolul și indacaterolul, ajută în stadii mai avansate. Deoarece simpaticomimeticele beta-2 nu inhibă inflamația, ele sunt adesea combinate cu glucocorticoizi inhalatori, cum ar fi budesonida și fluticazonă. Glucocorticoizii orali sunt utilizați doar pe scurt pentru a trata deteriorarea; nu sunt indicați pentru terapia pe termen lung.

Anticolinergice inhalatoare, cum ar fi ipratropiu și tiotropiu, sunt, de asemenea, utilizate pentru bronhodilatație, de asemenea, în combinație cu simpatomimetice beta-2. Teofilina este, de asemenea, al treilea medicament de alegere în etapele ulterioare.

Mulți pacienți cu BPOC severă (a doua capacitate de bronhodilatator FEV1 sub 50% prezisă) rămân simptomatici în ciuda tratamentelor disponibile și experimentează exacerbări frecvente.

Inhibarea selectivă a fosfodiesterazei 4

Roflumilast este o nouă opțiune pentru tratarea BPOC. Este primul inhibitor selectiv PDE-4 care a fost aprobat pentru terapia orală la pacienții cu BPOC moderată până la severă. La fel ca teofilina, roflumilastul acționează prin inhibarea fosfodiesterazelor - doar mult mai specific. Fosfodiesterazele sunt o familie de enzime care afectează metabolismul celular. Efectul roflumilastului se datorează în principal efectului antiinflamator și mai puțin efectului bronhodilatator.

Noul ingredient activ inhibă selectiv enzima fosfodiesterază 4 (PDE 4), care joacă un rol important în mecanismele inflamatorii ale BPOC. În țesutul pulmonar uman, PDE 4 se formează într-un număr mare de celule imunocompetente și proinflamatorii care sunt relevante pentru BPOC. Acolo enzima descompune substanța mesageră anti-inflamatorie intracelulară AMPc (adenozin monofosfat ciclic) în AMP inactiv. Ca urmare, celulele inflamatorii și mediatorii lor domină. Inhibarea de către roflumilast mută echilibrul către procesele antiinflamatorii și duce la o scădere a activității celulelor inflamatorii.

Luați o dată pe zi

Doza de roflumilast este de 500 µg o dată pe zi. Comprimatele trebuie înghițite cu apă în același moment al zilei și pot fi luate independent de mese. Noul ingredient activ are o biodisponibilitate orală ridicată de aproximativ 80%, un volum mare de distribuție, un timp de înjumătățire lung și liniaritatea dozei, astfel încât sunt îndeplinite cerințele farmacocinetice pentru a atinge un nivel ridicat de activitate în țesutul țintă.

La om, roflumilastul este metabolizat pe scară largă. Metabolitul principal activ farmacodinamic rezultat este N-oxidul roflumilast. După administrarea orală, timpul mediu de înjumătățire plasmatică eficientă al roflumilastului este de aproximativ 17 ore, iar cel al metabolitului său N-oxid este de aproximativ 30 de ore. Legarea proteinei plasmatice a roflumilastului și a roflumilastului N-oxid este de aproximativ 99 și respectiv 97%. Concentrațiile plasmatice la starea de echilibru după administrarea o dată pe zi sunt atinse după aproximativ patru zile (roflumilast) și șase zile (roflumilast-N-oxid). Aproximativ 20% din excreția are loc în fecale și aproximativ 70% în urină ca metaboliți inactivi.

Funcția pulmonară îmbunătățită, reducerea exacerbărilor

În mai multe studii clinice, roflumilastul a condus la o îmbunătățire a funcției pulmonare și la o reducere semnificativă statistic a ratei exacerbărilor moderate până la severe cu 17% la peste 3.000 de pacienți cu BPOC cu tuse, spută și riscul de exacerbări de diferite grade atunci când este administrat timp de până la douăsprezece luni. . Intervalele fără exacerbări ar putea fi prelungite (71 vs. 81 de zile) și apariția exacerbărilor repetate (148 vs. 177 de zile) întârziată. Efectele asupra funcției pulmonare au apărut în primele patru până la opt săptămâni după începerea tratamentului cu roflumilast și au fost susținute pe tot parcursul studiului. Efectul a fost independent de utilizarea concomitentă a agoniștilor beta-2 cu acțiune îndelungată, care au fost utilizați de aproximativ 50% dintre pacienți. Medicația de urgență cu salbutamol sau albuterol a fost permisă dacă este necesar, dar glucocorticoizii inhalatori și teofilina nu au fost.

În plus față de terapia standard cu preparate bronhodilatatoare, roflumilastul a avut un efect aditiv în îmbunătățirea funcției pulmonare. În două studii efectuate pe parcursul a șase luni, cu un total de 1.600 de pacienți, roflumilastul în asociere cu tiotropiu sau salmeterol a arătat o îmbunătățire semnificativă statistic comparativ cu placebo. Cu un volum inițial mediu de aproximativ 1,0 litri, capacitatea de o secundă s-a îmbunătățit cu 49 ml cu administrare simultană cu salmeterol beta-simpaticomimetic cu acțiune lungă, cu administrare simultană cu tiotropiul anticolinergic cu acțiune lungă cu 80 ml.

Bine tolerat

În general, roflumilastul a fost bine tolerat de pacienții cu BPOC. Efectele secundare din studiile clinice au fost în mare parte ușoare până la moderate și de natură tranzitorie. Acestea au inclus 1 până la 6% diaree, greață și cefalee, care au apărut în principal în primele câteva săptămâni de terapie și au regresat în mare parte în cursul terapiei ulterioare. Dacă intoleranța persistă, tratamentul cu roflumilast trebuie revizuit. Studiile au constatat, de asemenea, o scădere în greutate care a fost mai mare cu greutatea pacientului, în medie 2,2 kg.

Inhibitorii enzimelor citocromului P450 pot întârzia descompunerea roflumilastului. Acestea includ inhibitorii CYP3A4 eritromicina și ketoconazolul și inhibitorii CYP1A2, cum ar fi fluvoxamina și inhibitorii combinati CYP3A4/CYP1A2, cum ar fi enoxamina sau cimetidina. Administrarea simultană a acestor substanțe cu roflumilast poate duce la expunere crescută și intoleranță persistentă. În schimb, administrarea simultană de inductori puternici ai citocromului P450, de exemplu fenobarbital, carbamazepină și fenitoină, poate duce la o eficacitate terapeutică redusă a roflumilastului. Cu toate acestea, interacțiunile roflumilastului cu medicamentele concomitente tipice nu sunt încă cunoscute.

Inhibitorii enzimelor citocromului P450 pot întârzia descompunerea roflumilastului. Acestea includ inhibitorii CYP3A4, eritromicina și ketoconazolul și inhibitorii CYP1A2, cum ar fi fluvoxamina și inhibitorii CYP3A4/CYP1A2, cum ar fi enoxamina sau cimetidina. Administrarea simultană a acestor substanțe cu roflumilast poate duce la expunere crescută și intoleranță persistentă. În schimb, administrarea simultană de inductori puternici ai citocromului P450, de exemplu fenobarbital, carbamazepină și fenitoină, poate duce la o eficacitate terapeutică redusă a roflumilastului. Cu toate acestea, interacțiunile roflumilastului cu medicamentele concomitente tipice nu sunt încă cunoscute.

Deoarece roflumilastul este descompus în ficat, nu trebuie utilizat în disfuncții hepatice moderate până la severe.

sursă Informații de specialitate Daxas®, din iulie 2010. Calverley, P. M. A. și colab. Tratamentul cu roflumilast în boala pulmonară obstructivă cronică simptomatică. Lancet (2009) 374: 685-694. Fabbri, L.M., și colab. Roflumilast îmbunătățește funcția pulmonară la pacienții cu boală pulmonară obstructivă cronică moderată severă tratați cu bronhodilatatoare cu acțiune îndelungată. Lancet (2009) 374: 695-703. Gross, N.J., și colab.: Tratamentul bolii pulmonare obstructive cronice cu roflumilast, un nou inhibitor al fosfodiesterazei 4. J. Chron. Obstrucți. Pulm. Dis. (2010) 7: 141-153. Prof. Dr. Helgo Magnussen, Großhansdorf; Prof. Dr. med. Ing. Helmut Teschler, Essen; Prof. Dr. Dr. Robert Bals, Homburg/Saar; Conferință de presă de specialitate „O posibilă schimbare de paradigmă în terapia BPOC?”, Baden-Baden, 3 iulie 2010, organizată de Nycomed GmbH, Constance.