Sindromul Leigh sirolimus ar putea atenua boala mitocondrială fatală
Vineri, 15 noiembrie 2013
Seattle - Rapamicina, mai bine cunoscută sub numele de Sirolimus, a încetinit evoluția bolii mitocondriale și a crescut timpul de supraviețuire într-un model de șoarece cu sindrom Leigh. Aceasta este ceea ce cercetătorii americani raportează în Science (2013; doi: 10.1126/science.1244360). Deoarece sirolimus este aprobat ca imunosupresor, studiile clinice ar putea începe în curând.
Cu o boală la 40.000 de nou-născuți, sindromul Leigh este rar. Dar este cea mai frecventă boală mitocondrială congenitală. Tulburările funcționale ale mitocondriilor, „centralele electrice” ale celulei, duc la faptul că copiii cu sindrom Leigh rămân în urmă în creștere.
Acestea suferă de slăbiciune musculară, tulburări respiratorii și diverse eșecuri neurologice, care sunt rezultatul unei encefalopatii progresive cu tulburări crescânde la nivelul trunchiului cerebral și ganglionilor bazali. Copiii mor adesea de insuficiență respiratorie între vârsta de șase și șapte ani. Nu există o terapie eficientă (chiar dacă se încearcă reducerea acidozei lactice printr-o dietă cu conținut scăzut de carbohidrați).
Sindromul Leigh poate fi declanșat de mutații la peste 30 de gene diferite. Majoritatea duc la tulburări la unul dintre cele cinci complexe enzimatice din lanțul respirator. Pentru un declanșator (Ndufs4 din complexul II al lanțului respirator) există un mod de acțiune pe care echipa din jurul lui Matt Kaeberlein de la Universitatea din Washington din Seattle a investigat acum efectele rapamicinei.
Rapamicina inhibă proteina mTOR (țintă mecanicistă a rapamicinei) în organism, care are o varietate de efecte în celule, inclusiv în metabolismul energetic. Cercetătorii au demonstrat recent în celulele de drojdie că inhibarea mTOR îmbunătățește funcția lanțului respirator. Prin urmare, Kaeberlein a investigat efectele rapamicinei asupra șoarecilor cărora le lipsește ambele gene Ndufs4, rezultând un tablou clinic asemănător lui Leigh.
În experimentele pe animale, rapamicina nu a reușit să vindece sindromul Leigh. Acest lucru ar fi posibil doar prin terapia genică, care nu există în prezent. Inhibitorul mTOR ar putea, totuși, întârzia apariția simptomelor neurologice, reduce neuroinflamarea și preveni leziunile cerebrale. În plus, durata de viață, care în modelul de șoarece al sindromului Leigh este în medie de 50 de zile, a fost mărită la 114 zile la bărbați și 111 zile la femei. Un animal chiar a trăit 269 de zile.
Mecanismul exact de acțiune este necunoscut. Kaeberlein suspectează, pe baza unor studii ulterioare, că rapamicina modifică alimentarea cu energie departe de glicoliză spre descompunerea aminoacizilor și arderea grăsimilor. Acest lucru ar putea reduce formarea lactatului ca produs final al utilizării glucozei fără oxigen. Sindromul Leigh este asociat cu acidoză lactică severă.
Nu se poate prezice dacă terapia ar fi eficientă și la copiii cu sindrom Leigh. Trebuie remarcat faptul că modelul șoarecelui acoperă doar una dintre numeroasele cauze ale bolii genetice. Pe de altă parte, mTOR funcționează la un nivel larg. Kaeberlein și-ar putea imagina că alte boli mitocondriale răspund la terapie. În detaliu, acest lucru ar depinde de o încercare.