Sindromul mielodisplazic (MDS) - Simptome, diagnostic, listă galbenă de terapie

Termenul sindrom mielodisplazic (MDS) acoperă un grup eterogen de tulburări hematopoietice clonale de cauză necunoscută. Aproximativ o treime din boli se transformă în leucemie. Pacienții pot prezenta manifestări clinice de anemie, trombocitopenie și/sau neutropenie.

Sindromul mielodisplazic (MDS): Prezentare generală

SMD, mielodisplazie, mai devreme, de asemenea: leucemie târâtoare sau pre-leucemie

definiție

Termenul sindrom mielodisplazic (MDS) cuprinde un grup eterogen de tulburări hematopoietice clonale de cauză necunoscută care apar frecvent la populația îmbătrânită. Toate formele bolii sunt caracterizate de una sau mai multe citopenii din sângele periferic. Celulele măduvei osoase au o morfologie și o maturare aberantă (dismielopoieză), ceea ce duce la o producție ineficientă de globule roșii și albe din sânge și trombocite.

Sindroamele mielodisplazice (MDS) sunt boli clonale ale celulelor stem hematopoietice, care se caracterizează prin displazie a celulelor sanguine și ale măduvei osoase cu insuficiență hematopoietică și cu un risc crescut de a dezvolta leucemie mieloidă acută. Principala constatare este de obicei anemia, adesea și bi- sau pancitopenie.

Măduva osoasă este adesea normo sau hipercelulară, hipocelulară în aproximativ 10% din cazuri. Semnele displaziei într-unul sau mai multe rânduri de celule sunt importante din punct de vedere diagnostic. Cel puțin 10% din celulele pe rând trebuie să aibă semne clare de displazie pentru a putea fi pus un diagnostic de SMD.

Pacienții cu SMD pot prezenta manifestări clinice de anemie, trombocitopenie și/sau neutropenie. La unii pacienți, SMD este o boală indolentă; alți pacienți dezvoltă citopenii semnificative. Complicațiile rezultate (de exemplu, sângerări și infecții) sunt responsabile pentru aproape toată mortalitatea asociată cu SMD. Aproximativ 30% din bolile SMD sunt agresive și se transformă într-o formă acută de leucemie.

În clasificarea actuală a OMS din 2016, un grup de neoplasme mixte mielodisplazice-mieloproliferative este diferențiat de SMD pur.

Epidemiologie

Cu o incidență de aproximativ 4-5/100.000 de locuitori pe an, SMD se numără printre cele mai frecvente boli hematologice maligne. De la vârsta de 70 de ani incidența crește la> 30/100.000 de locuitori. Vârsta medie de debut este de aproximativ 75 de ani. Doar 10% dintre pacienți au vârsta sub 50 de ani. Femeile sunt puțin mai puțin afectate decât bărbații.

cauzele

Etiologia MDS este cunoscută doar în 15% din cazuri. Următorii factori individuali, singuri sau în combinație, ar trebui să promoveze dezvoltarea MDS:

Radiații și/sau chimioterapie (10%); În special, tratamentul cu agenți alchilanți în combinație cu radioterapia (de exemplu, pentru limfom) este asociat cu riscul apariției SMD ca neoplasm secundar (SMD secundar).
Expunere profesională pe termen lung la substanțe care conțin benzen sau alți solvenți organici
niveluri ridicate de radiații radioactive
Predispoziția ereditară se observă în 30% din cazurile pediatrice.

Patogenie

O acumulare treptată de leziuni genomice, cum ar fi aberațiile cromozomiale, mutațiile punctului ADN și modificările epigenetice ale celulelor stem hematopoietice par să joace un rol cauzal în patogeneza MDS. Se presupune că acest lucru duce la o selecție de celule stem maligne, care colonizează din ce în ce mai mult clonal măduva osoasă cu celulele lor progenitoare și înlocuiesc hematopoieza sănătoasă. Acest lucru se manifestă în cele din urmă printr-o hematopoieză ineficientă în măduva osoasă cu citopenii corespunzătoare în sângele periferic, în ciuda măduvei osoase hipercelulare.

În ultimul deceniu, pe lângă numeroase modificări cromozomiale, în principal mutații punctuale în genele aparatului de îmbinare (de ex. SF3B1, SRSF2, ZRSR2, U2AF1), regulatorii modificărilor epigenetice (de ex. DNMT3A, TET2, ASXL1, IDH1/2, EZH2 ) și identificate prin factori de transcripție (de exemplu, RUNX1, TP53, ETV6, NPM1, CEBPalpha, GATA2). Cel puțin una dintre mutațiile recurente cunoscute anterior poate fi detectată la aproximativ 90% din toți pacienții cu SMD.

Lucrările experimentale inițiale din ultimii ani au arătat că daunele genetice numai în zona stromei măduvei osoase pot fi suficiente pentru a produce un fenotip MDS.

Alte aspecte patogenetice ale SMD sunt tendința perturbată sau crescută de apoptoză a celulelor progenitoare maturizate și a proceselor imunomodulatoare.

Simptome

Simptomele SMD depind de celulele sanguine afectate.

Lipsa celulelor roșii din sânge (anemie) se manifestă prin:

Limitarea calității vieții și a performanței
Dispnee, în special în timpul efortului, slăbiciune fizică generală, bătăi rapide ale inimii și cefalee
Simptome de insuficiență cardiacă sau cerebrovasculară sau boli coronariene (pot fi agravate)
Tulburări vizuale sau stări de confuzie
Paloarea membranelor mucoase (hemoglobina [Hb] mai ales sub 10 g/dl) și patul unghial
Plângeri nespecifice, cum ar fi pierderea poftei de mâncare și plângeri gastro-intestinale
Oboseală

Cu un deficit de leucocite (leucopenie/neutropenie) apar infecții recurente, în special ale sistemului bronșic.
Tulburările de coagulare și sângerările (rareori) se datorează lipsei de trombocite și se manifestă în:

Petechiae
Sângerarea gingiilor
Hematoame după traume minore
sângerări severe, de exemplu, ale tractului gastro-intestinal, în zona tractului urinar inferior, în retină sau în sistemul nervos central (la 10% dintre pacienți)

Diagnostic

Diagnosticul inițial

Metodele stabilite de diagnostic MSD includ

Au fost excluse numeroase diagnostice diferențiale
Hemoleucograma
Numărul diferențial de sânge
Examinarea măduvei osoase

În cazul unui diagnostic incert, în special citopenii idiopatice cu semnificație nedeterminată (ICUS) sau displazie idiopatică de semnificație necunoscută (IDUS) cu cariotip normal, analiza mutațiilor somatice și analiza citometrică în flux a celulelor măduvei osoase poate fi utilă. Mutații dobândite, în special la genele implicate în reglarea epigenetică și remodelarea cromatinei (TET2, DNMT3A, ASXL1, IDH1/2, EZH2), în splicarea pre-ARNm (SF3B1, SRSF2, U2AF1), în transcripție (TP53, RUNX1, (II) (III)) și sunt implicați în transducția semnalului (de exemplu, NRAS, CBL) apar în majoritatea bolilor SMD și pot dovedi o boală clonală.

OMS a dezvoltat următorul sistem de clasificare (2016) pentru diferitele forme de SMD pe baza caracteristicilor clinice, descoperirilor de sânge periferic și măduvei osoase și analizelor citogenetice:

Clasificarea FAB distinge cinci subtipuri MDS:

Anemie refractară (RA)
Ring Sideroblast Anemia refractară (RARS)
Anemie refractară cu exces de explozii (RAEB)
Anemie refractară cu exces de explozii în transformare (RAEB-T)
Leucemie mielomonocitară cronică (CMML)

controlul procesului

În plus față de hemogramele obișnuite, se recomandă teste suplimentare ale măduvei osoase dacă se suspectează o progresie sau înainte de terapia curativă planificată. Efectuarea regulată (anuală) a unui examen al măduvei osoase (de obicei numai cu aspirația măduvei osoase) este utilizată în prezent cu avantajul detectării precoce de ex. B. o evoluție clonală, dar și cu dezavantajul sarcinii (scăzute) pentru pacient discutat controversat. Constatările măduvei osoase sunt verificate în mod regulat ca parte a studiilor clinice și la centrele MDS.

Criteriile de răspuns pentru tratarea MDS se bazează pe recomandările unui grup de lucru internațional care definește două tipuri de răspunsuri:

Răspunsuri la tratamentele care vizează schimbarea evoluției bolii (în principal transplant alogen de celule stem, chimioterapie intensivă):
o remisiune completă
o remisiune parțială
o boală stabilă
o progresia bolii
Ameliorarea citopeniilor („ameliorare hematologică”) într-una, două sau trei linii (reacții eritroide, trombocitare și neutrofile), dar fără efect aparent asupra progresiei bolii

terapie

Vârsta în mare parte înaintată și comorbiditățile frecvente ale pacienților, pe de o parte, precum și toxicitatea terapeutică și, adesea, ratele de răspuns nesatisfăcătoare ale abordărilor de terapie convențională, pe de altă parte, reprezintă o provocare complexă pentru gestionarea pacienților cu SMD calitatea vieții și a vieții. Procedura curativă a transplantului de celule stem alogene este doar o opțiune practică de tratament pentru o minoritate de pacienți la pacienții cu vârsta peste 70 de ani.

În conformitate cu recomandările de terapie ale asociațiilor profesionale, strategiile de terapie pentru pacienții cu SMD ar trebui să se bazeze pe stratificarea riscului (vezi secțiunea „Prognoză”). Baza terapiei este terapia de susținere, în special cu administrarea de eritropoietină, concentrate de eritrocite și, dacă este necesar, chelarea fierului, precum și vaccinarea împotriva pneumococilor. Pentru pacienții cu SMD avansat care nu sunt adecvate pentru efectuarea unui transplant alogen de celule stem, azacitidina este o terapie eficientă și tolerabilă care poate fi efectuată în ambulatoriu.

Terapie pentru pacienții cu risc scăzut

În funcție de vârstă și de bolile concomitente, o strategie de „veghe și așteptare” este inițial suficientă pentru mulți pacienți cu SMD datorită citopeniei de grad scăzut. Cu toate acestea, la o proporție semnificativă de pacienți, anemia este cea mai frecventă indicație la începutul terapiei.

Terapie pentru pacienții cu risc ridicat

În principiu, există o indicație pentru o terapie menită să extindă durata de viață. Posibilitatea unui transplant alogen de celule stem ar trebui examinată mai întâi la toți pacienții cu SMD cu risc crescut. Pacienții care nu sunt eligibili pentru această procedură pot primi tratament cu azacitidină. Dacă progresează și dacă nu există niciun răspuns după patru până la șase cicluri, pacienții ar trebui, dacă este posibil, să fie incluși în studiile clinice în curs (a se vedea secțiunea „Note”).

Chimioterapie intensivă: decizie individuală luând în considerare raportul risc-beneficiu
Terapie epigenetică: Azacitidina și Decitabina sunt cei doi agenți hipometilatori utilizați în prezent în tratamentul SMD. Azacitidina și decitabina pot reduce hipermetilarea și pot induce reexprimarea celor mai importante gene supresoare tumorale. Decitabina poate realiza remisii la pacienții care nu mai răspund la tratamentul cu azacitidină. Combinația cu inhibitori BCL2 stabiliți este o altă posibilitate de a trata pacienții cu succes după eșecul unei substanțe demetilatoare. Pentru aceasta este necesară includerea într-un studiu clinic.
Chimioterapie non-intensivă: citarabina cu doze mici (20 mg/m 2/zi zi 1-14) sau doza mică de melfalan (2 mg/zi) poate fi o alternativă sensibilă în cazuri individuale după epuizarea altor opțiuni.
Transplantul de celule stem alogene: transplantul de celule stem alogene este în prezent singura procedură potențial curativă în tratamentul SMD, dar nu este o opțiune în practică pentru majoritatea pacienților vârstnici, comorbizi.

Terapia pentru leucemia mieloidă acută

Conform liniilor directoare pentru leucemia mieloidă acută.

prognoză

Prognosticul depinde de tipul SMD, vârsta, sexul și comorbiditățile pacientului, constatările citogenetice, procentul de explozie medulară, numărul de celule sanguine, necesarul de transfuzie și tratament. Unii pacienți necesită tratament și observație minimă de susținere; alții necesită o terapie mai intensivă.
Timpul de supraviețuire variază de la câteva săptămâni la ani. Supraviețuirea mediană globală este cuprinsă între 15 și 30 de luni, riscul de progresie către leucemie mieloidă acută după 5 ani este de 25% până la 35%.

Scorul de prognostic adaptat de OMS (WPSS) este un instrument pentru estimarea prognosticului. Acest scor ia în considerare clasificarea OMS a bolii, cariotipul și necesitatea transfuziilor în momentul diagnosticului inițial și este deosebit de potrivit pentru prezicerea riscului de apariție a leucemiei. Cu ajutorul scorurilor prognostice validate IPSS (International Prognostic Scoring System) și IPSS-R (International Prognostic Scoring System-Revised), pacienții sunt alocați diferitelor grupuri de risc cu probabilități de supraviețuire corespunzătoare. Parametrii decisivi sunt influența citopeniei, modificările cromozomiale și conținutul de explozii ale măduvei osoase.

Pe lângă luarea în considerare a vârstei, stării generale și așteptărilor pacientului, scorul de risc are o influență decisivă asupra planificării terapiei.

profilaxie

Deoarece conexiunile dintre noxae patogene și boală nu au fost dovedite, nu există măsuri preventive recunoscute pentru SMD.

Evoluția temporală a apariției modificărilor moleculare care determină boala (de exemplu, mutații la gene care sunt semnificativ corelate cu apariția MDS și, în unele cazuri, au semnificație prognostică) este în prezent discutată intens, fără nicio influență concretă asupra posibilelor caracteristici de detectare timpurie.

Sugestii

MDS la copii

MDS este foarte rar la copii. La www.kinderkrebsinfo.de, experții oferă informații detaliate despre tabloul clinic, cauzele și simptomele posibile, precum și evoluția bolii, diagnosticul, tratamentul și prognosticul [3].

Studii de terapie

În Germania, doar azacitidina și deferasiroxul au fost aprobate pentru tratamentul anumitor pacienți cu MSD până în prezent. Deoarece există doar câteva medicamente stabilite în tratamentul SMD, substanțele potențial eficiente sunt disponibile doar pacienților în contextul studiilor clinice.